鲁白：困境下的中国生物医药产业，如何寻找出路
在新药创始人俱乐部第七届年会，清华大学终身教授、福贝生物创始人、NDFC副会长鲁白作开场主旨报告，题为“困境下的中国生物医药产业”。鲁教授系统地回顾了生物医药界的历史和现状，阐述了全球制药业尤其是中国生物医药产业所面临的挑战。
中国生物医药产业这些年里走过了诸如2015年医药新政、2018年港股18A政策出台、科创版开板等等重要历程，曾经获得过一段令人振奋的快速发展。但是全球生物医药研发产出本身就面临着一个如何突破瓶颈的问题，而中美脱钩及新冠疫情，让国内医药产业雪上加霜；再加上国内医保、企业上市政策变化等方面的原因，使得刚起步的中国生物高科技行业遇到了空前的巨大挑战。已经上市的企业股价跳水、市场的活跃度极低；未上市的企业则陷入了融资困难、人员流失、管线推进受阻等一系列困境中。
一时间，裁员、躺平、重组、兼并、甚至倒闭的消息满天飞。这种情势还要持续多久？生物医药企业和创始人们应该如何应对？鲁教授分享了自己的思考和洞见，并给出了他的建议：“医药大寒冬已经来临，我们应一起来出谋划策，抱团取暖”。
鲁白（清华大学终身教授、福贝生物创始人、NDFC副会长）
生命科学和生物医药科技的深刻变革
我先说好的方面。生物医药界近十几年来的确发生了翻天覆地的变化。首先，生命科学方面有一系列重大的进展和突破，取得了前所未有的成绩。基因方面经历了基因组学、基因编辑技术革命，目前已经全面进入单细胞基因技术时代。细胞方面也从干细胞研究，逐渐迎来了iPSC技术、类器官等与人类关联更紧密的研究。RNA生物学的进展，迎来了mRNA疫苗的成功商业化，在抗击新冠疫情中大放异彩。癌症的免疫疗法，更是给肿瘤治疗领域带来了颠覆性的突破。AI在生命科学中的应用，尤其是AlphaFold2，不仅彻底变革了结构生物学，而且为药物靶点和分子的发现领域提供了新的研究方法。另外，精准医学、大队列研究、基于真实世界数据的研究等，也取得了令人刮目相看的成绩。
从生物医药产业本身来看，除了做小分子药、大分子药之外，我们进入了新的治疗手段的时代，细胞治疗、基因治疗、RNA药物等，各种新的治疗手段层出不穷。转化医学方面也取得了非常大的进步，包括动物模型、用iPSC/类器官做药物筛选/验证、新的生物标志物的发现等。尤其值得一提的是，临床试验中替代终点和真实世界数据的应用。
最近我在北美进行了两个多月的交流、考察和调研，去了不少大学、研究所、投资公司、生物医药企业。以下三个方面令我印象深刻：
近十年来，用工程化的方法来做生命科学的基础研究，尤其是所谓的“大科学”项目，越来越多。知识、数据、工具的平台，是科学研究的“基础设施”，用工程化的方法把这些基础设施整合，集中攻关，要比很多个单独的科学家实验室分别做效率高很多，省钱、省时间，质量还更好。一个优秀代表是由微软创始人之一Paul Allen发起的艾伦脑研究所(Allen Brain Institute)。他们用专业工程师分工协同，做目标导向型的科研任务，有严格的质量控制和项目管理。完成了小鼠和人的大脑图谱、神经元种类数据库、神经元活动数据库等，并将其研究成果和数据对外开放，让全世界所有的研究者免费使用。今天，这些数据库、图谱已经成为全球脑科学研究和CNS药物研发不可缺少的一个公共平台。
▌数据驱动的科研新方法
几百年来，科学家做科研都是假说驱动型的，即先有一个假说，通过实验、证据、推理，来证实或者证伪。近年来，整个科研方法改变了，有另外一种做科研的方法就是数据驱动型的，不需要假说。比如MIT和哈佛大学联合成立的Broad Institute领导完成的最大规模的精神分裂症GWAS研究。用了全世界几十万病人的基因数据，一举将精神分裂的风险基因全部弄清楚了，同时也就揭示了一大批治疗精分的潜在新靶点。著名创新药企业Regeneron (再生元)最近在《科学》和《新英格兰医学杂志》发文，用几十万人基因数据分析，找到了肥胖、肝脏疾病相关的新基因，同时启动了创新药的研发。
▌基于真实世界数据的药物研发
美国于2016年制订并通过了《21世纪治愈法案》，为基于真实世界数据的药物研发垫定了法律基础。具体的案例就是Biogen的Aducanumab，一款治疗阿尔兹海默症的抗体药物获得药监局有条件的批准上市了。此批准开启了一个新的历程：对于在RCT（随机双盲对照试验）临床 I-III 期中已经证明安全的药，如果有与疾病相关的病理生理替代终点的改善，可以有条件批准上市，再开展批准后临床试验，通过真实世界病人的数据来验证临床获益。实际上，这两年的多种新冠疫苗和药品，也是通过这一方法获批的。
当前生物医药界的困境及其由来
▌生命科学的巨变并没有带来创新药研发领域的根本性变化
由于靶点的淘汰、化学分子的淘汰、临床淘汰等，使得整个药物研发的成功率非常低，临床试验周期长、成本高。在生物医药产业有一种说法叫做反摩尔定律：每10亿美金做成新药的比例，每过9年减少一半。大药厂做一个新药，原来10亿美金，现在已经达到了28亿美金。即使是小的Biotech，成本也越来越高，使得创业的成功率越来越低。而大药厂很大程度通过收购并购，其自身的研发创新能力也越来越弱，依赖于跟外部合作。这些让我们这一代人，尤其是在座的各位创新药公司的创始人，身上的历史任务变的越来越重。
2020年是人类社会发展的一个转折点，人类历史可以分为2020年之前和之后。我们这一代人是非常幸运的一代，在2020年之前，我们经历了一个非常好的发展。我们这一代人又是非常不幸的一代，因为我们必须要面对2020年以后的时代！
新冠疫情的发生使得整个世界发生了根本的变化。一方面各个国家对传染病、公共卫生、生物安全高度重视，与新冠相关的检测，疫苗和药品得到开发和推广；另一方面，国际交流变得极度困难。网络会议、居家办公使得人们的生产、生活方式也发生了巨大改变。
中美脱钩对生命科学研究和生物医药产业的影响是巨大的。在学术界，一个非常明显的趋势是出国留学生人数大规模下降。在海外的博士、博士后回国的人数增加，但这些学子毕竟在海外的时间短，很难进入学术界产业界的主流/精英层，还没学会/掌握关键技术和思维方式。而大多数顶级的华裔科学家、科学领袖，对于回国的顾虑比过去增加了，这批人回国的数量反而减少了。这样的发展趋势对整个学术界产业界的生态造成了负面的影响。尤为让我们担忧的是学术道德方面的问题。有一个非常明显的趋势就是功利性非常强，强调的是发表论文，强调的是各种各样的职称，而不是真正解决科学问题。
工业界遇到的问题表现在几个方面：
中国留学生进入美国的大学、特别是STEM专业受到了很大的限制；
在美国的华裔科学家也受到了不同程度的打压，尤其是跟中国合作的那些华裔科学家；
中美科学界在关键领域里面合作的受限情况，会变得越来越严重；
限制美国资本对中国科技企业的投资、阻碍科技企业上市的措施，以后会越来越多。
其结果是——我们生物高科技企业将面临一系列的困难，如BD合作困难、融资困难、上市困难以及上市后股价的表现、药品的上市困难以及回报的缩水，等等。
生物医药属于高科技产业，其自身的发展要有一些基本要素，包括最前沿的科技、有激情有能力有经验的团队、有比较完整的产业链和生态、也需要政府监管部门有足够的专业性和效率。这十多年以来，中国生物医药产业的崛起，得益于一系列的重要因素，如生命科学产业的崛起、人才的聚集、众多高新企业的涌现、一系列孵化器的推动、整个产业链的逐渐完善、以及大量风险投资的涌入，再加上全民创新万众创业的国策，使得中国生物医药产业有了比较大的发展。
其中有两件最为重要的事：2015年以来一系列的药政改革，解除了创新药研发的重重束缚；而2018年港股18A和科创板允许未盈利的生物医药企业上市，激发了资本的热情。
然而，中国生物医药产业快速发展到今天，各种问题也暴露得越来越明显。其中最为突出的是原创的缺乏、成果转化的薄弱、同质化现象的严重。中国做跟随式研发是非常厉害的，但是做原创研究是非常薄弱的。我们的临床研究也是一个相当薄弱的环节。现在大家都面临资本寒冬，中国的风险资本跟美国相比，专业能力也逊色许多。
过去几年中国创新药企业通过Me too、Fast follower、License in等模式，带动了整个生物医药产业快速的发展，从1.0版本（仿制药）快速推进到2.0版本，主流为Me too（即原研药的新的给药方式、新适应症、联合疗法等等）、Fast follow（国外已经得到临床验证的靶点的新的药物分子、正在验证的靶点的快速跟进等）、License in（引进国外原创新药的中国权益），加上CXO（CDMO、CRO）来帮助解决新药研发的各个环节，等等，使得大量生物高科技公司也应运而生。
过去很长一段时间，中国的生物医药界流行的所谓VIC模式（VC资本+IP知识产权+CRO研发外包），是一个快速高效的运转方式，的确有很多公司因此得到了快速的发展。其实VIC也有两种子模式，一种是【VC+跨国公司的高管+license-in IP】，即快速成立一家新药研发公司。这种子模式的问题是：
IP是通过License in的方式获得的，不是自己原创的；
公司高管尽管过去在国际大药企有很多经验，但对IP本身的认识不够；
公司缺乏持续的创新能力，产品线单一。
另外一种子模式是【VC+教授IP】。这个模式的问题在于：
项目本身非常早期；
大多数的科学家的专长在于科研，对产业的理解幼稚、对药物的研发认识也很肤浅、管理经验及商业运作能力更是缺乏。
新药研发显然不能只靠Fast follower和License in模式。去年5月份药监局出台了两个政策文件：《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》、《化学药品创新药上市申请前药学共性问题相关技术要求》，要求通过“头对头试验”为受试者提供临床实践中最佳治疗方式和药物作为对照物。生物制药板块股价应声大跌。证券会对某申请IPO的公司的独立自主的研发能力提出质疑，明确表示出对License in模式公司在科创版上市不持鼓励的态度。从政策端挤压“伪创新”泡沫，鼓励真正的原创新药，使拥有自主原创创新实力的药企更能脱颖而出，慢慢成为一种新的趋势。
接下来，中美对抗使不少在纳斯达克上市的中国公司严重受挫；在港股上市的中国公司纷纷倒挂；对创新药进入医保的所谓的“信封价”……这一系列事件终于造成了自2015年以来中国生物医药产业真正意义上的困境。
应对当前困境根本对策：加强原始创新
生物高科技企业今天所面临的方方面面的困难，尤其是资本寒冬，相信大家都感受到了。这里面有很多客观的因素，包括国际政治经济走向、中美竞争、疫情、国内的一系列政策等。如前所述，2020年是分水岭，我们的生活、经济、国际关系、政治全部改变了。从今以后，合作、募资、Fast follower和License in，都会变得越来越困难。我们必须更新迭代过去一系列对这个世界的旧认知。进入了一个完全不一样的时代，就要有不同的做法、不同的应对策略。
对于我们今天在座的生物高科技企业创始人来说，我们对中美关系无能为力，对国家政策的影响力也有限，最根本的对策还是要靠加强加速自主的原始创新。这一切都在推动着中国生物医药产业快速进入所谓的3.0版本，做真正的原创新药，才能最终找到一条新的出路。怎么做，这个是要靠大家一起想，一起来出谋划策，抱团取暖。下面，结合自己这几年的一些实际的例子和思考，谈谈我的想法和建议：
AI在制药领域的应用可以降低研发时间和成本，提高成功率，这已经是大家的共识。AI在生物医药产业里面应用要有几个先决条件：优质的、标准化的大数据；强大的算力和新的算法。AlphaFold2解析药物靶点结构，对整个制药界造成了巨大的冲击【想象一下，如果人家不让你用AlphaFold2或者不开放算法，你怎么办】。
接下来，用AI发现新的靶点，寻找新的药物分子，优化候选药物，评估药理药代安全性，都只是时间问题。在数据方面，靶点结构会越来越多，化合物的数据库经过过去十几年的积累已经很不错了。目前一个真正的薄弱点是AI在临床研究中的应用，其原因主要是缺乏优质标准化大规模的临床数据，以及缺乏AI-基础生物学-临床医学三个领域交流合作的平台和机制。在中国，各家医院把临床数据当成私有（单位）财产，对整个产业的发展起了阻碍作用。Deep Pharma Intelligence的2022年《AI for drug discovery》报告指出了3个要点：
虽然很多人关注以AI为工具找到新的药物分子，但用AI发现新靶点才是会带来巨变的；
构建多模组(omics)数据库是最具颠覆性的领域；
使用NLP（自然语言处理）从非结构化的数据(如文本)中挖掘，是有希望的方向。
AI用于临床研究这方面，中国可能会有一定的优势：
中国的病人多，并集中在一些大型三甲医院；
由于体制和文化原因，病人对分享数据不持强烈反对态度；
由于政府的推动，各大医院纷纷联手，对不少常见病，慢性病进行大型临床队列的构建，这样就获得了高质量的临床队列数据。
我和天坛医院的王拥军院长长期合作，在AI临床研究的应用方面做了一些探索。我们共同负责“北京市人脑高精尖中心”，经过一段时间的摸索，逐渐形成了一种“逆向转化的模式”：举例来说，天坛医院经过很多年的努力，建立了一个叫C3的脑血管病队列，大概有15000个脑血管病的病人，对这些病人进行了多维度、多组学的大数据收集，包括临床数据、影像学数据、基因组学数据、蛋白组学数据等；然后用人工智能对数据进行了挖掘和分析，找到新靶点、新的干预方式，再回到临床前，到基础科学研究的实验室去验证，验证完了以后，针对这些靶点开发出新的药物分子，再进入临床。
相较于直接从基础研究、靶点发现、找到药物分子再进入临床这样的传统药物研发过程，“逆向转化模式”会大大地缩短临床研究时间，降低研发成本。更为重要的是，这种发现取自临床、又返回临床的模式，可以大大提高药物的人体转化成功率。而用AI挖掘临床大队列多组学数据的方法，可以找到很多全新的新靶点。这可能会发展成一个中国的优势，将给很多生物医药企业带来新的机会。
在北京市跟海淀区的支持下，我们创立了名叫“百放”的专业孵化器。百放模式是通过系统性的、规模化的搜寻引进，从学术界的教授那里，找到可能还没有发表的项目以及IP，再由来自跨国大药企的资深新药研发团队把它们研发成药物。通过与来自顶级的基础研究院校、带着原创想法的优秀教授科学家合作，以权益合伙人的方式落实原创新药转化联合开发项目。因此，百放是一个“二传手”, 一个“教授+专业研发团队”组成的开放性原创新药发现平台。通过多种合作模式，服务于国内的药企和创业公司，提高学术界的科研成果转化成功率。希望国内生物医药企业可以利用类似百放这样的模式，用系统化的方式来寻找自己有专长的、相关的早期项目，通过合作得到一起得到发展的机会。
我想再讲一个“产学研医”联手，快速推进创新药上临床的例子。先介绍一下“Clinical trial on dish”（碟子里面做临床实验）的概念，就是用来自一大批病人的干细胞，衍生出特定细胞组织或者类器官，在这种体外模型上面对药物进行验证，有针对性的找到对药物反应好的病人。以渐冻症为例，比如说有100个病人，把他们的血细胞提取出来，将它们变成iPSC（干细胞），再把干细胞变成运动神经元进行培养，总共有100碟，然后把一个药加到这100碟培养的细胞中去，假如说有22个病人的运动神经元对这个药有反应，那么我们就请这22个病人来医院，针对他们进行临床实验，这样就提高了这个临床试验的精准性；对研发者来说，可以大规模降低临床成本、提升临床进展速度。
不同公司可能有不同的药物分子，有老药也有原创的新药，都可以在这个iPSC平台测试甚至筛选药物。这是工业界的工作，是“产”的部分。而这个iPSC细胞库的建成及其后续工作，如需要分化成各种不同组织的特殊细胞等，是要有很专业的科学家来做的，以后可以给很多家企业分享，这就特别适合由学术界或非营利组织来牵头，做成一个平台，这就是“学”的部分。因为需要用很多病人的血细胞先建成一个iPSC细胞库，所以就要有一个有很多病人组成的联盟（consortium），来规模化标准化提供细胞进行研发，这就是“患”的部分，或者说是“研”的部分。最后，选出来的病人要去医院做临床试验，这是一种精准选择病人的方法，需要医师科学家们的配合。这就是“医”的部分。我们需要通过一种松散的形式把工业界、学术界、病人社团和医院的相关人员组织到一起来，形成一个产学研医的共同体，大家合作一起来快速推进创新药的研发。
Trial Ready Cohort即“为临床准备好的队列”。一般在做临床试验时，先要打广告来招募病人来医院，做各种各样的检测，最后来决定这个病人合格还是不合格进入临床试验。这是一个花时间、花金钱的过程。假如我已经有一个病人的数据库，包含了电子病历、血液学、影像学（CT，磁共振）……甚至还有基因的数据，那我们就可以根据某一个靶点、药物的特性、药物的临床效应和可能的副作用等，从这个病人库里面去精准地去找这样的病人来入组做临床试验。这种做法可以大大缩短临床病人延揽的时间，降低成本，更可能大大提高临床试验的成功率。在渐冻症领域，著名患者蔡磊推动构建的“渐愈互动之家”和北医三院樊东升教授负责的“中国ALS研究”就是这种TRC。假如我们从事相同疾病药物研发的企业，与政府，病人等相关组织一起来推动构建这样的TRC，不仅会将使中国生物医药产业走向世界前沿，也会极大地吸引跨国药企来中国做临床试验，对整个产业的推动将是巨大的。
针对以上几点，我想再从行业趋势角度概括一下。我们面对的是巨大的挑战；但从另一个角度看，行业趋势也许给我们带来了新的机遇。关注一下美国，除了上面提到的《21世纪治愈法案》外，眼下正大力推进《FDA现代化法案2.0 (S.5002)》，其中一个重要取向是减少动物实验。这会对整个行业带来长远且深刻的影响，我们必须高度重视。不能简单认为这只是个“动物道德”的问题，它更是个“如何系统性降低转化成本和提高新药研发效率”的大问题。
目前全世界新药研发面临的问题，往回看，是刚从“ZL悬崖”跌下来，“低垂果实”没了；往前看，从动物到人的实验成果转化率进一步降低、临床成本大增。这二者结合起来的效果体现，就是全行业的投资回报率下降到了还不如存银行买债券的地步，这是不可持续的。我们把美国这些年的“大动作”连贯起来看，就能明显地看到他们积极解决问题的努力及其方向。
那么，我们在中国做Biotech，如何利用这些趋势，既帮助国家与行业演进、又使自己摆脱困境获利上台阶呢？我上面提出的几点建议就是针对这个问题的。比如，如果动物实验逐渐不让做也不划算做了，那怎么办呢？逻辑上就是两个方向的强化，一个是往前，就是加强in silico (虚拟实验/干实验) 和in vitro (器具中实验) 的能力及其比重；另一个是往后，就是加强直接在人身上做实验的能力与比重，而这要通过把人做为数据的载体来体现，而不能把人当作动物，这就是“真实世界数据”的应用。理解了这些底层逻辑，就容易看清我以上几点探索的思路了。希望大家一起来干，携手努力。
抱团取暖，解决产业发展的共同瓶颈 总而言之，生物医药产业的大寒冬已经来临，而且会越来越严重，不要以为灾难不会降临到我们头上，也不要以为困难时期会很快过去。在困境下，我们需要把握方向，争取资源、克服困难。具体的说就是加强合作，大家抱团取暖，互相支援。 我们要利用中国的一系列优势，数据的优势、临床的优势，政府的支持等，探索我们可持续发展的新模式。中国过去很多年来快速发展，很多是得益于模式上面的创新。今天，我们要在困难的条件下努力融入国际社会、国际的产业圈。同时，我们自己要共同构建良好的生态环境。 新药创始人俱乐部作为一个公益性的产业共同体，需要推动建设开放式的公共平台，这个平台里面可以有技术、数据，也可以有资源，有服务。让众多的企业共同享有或可以得益于一些共性技术与资源，如动物/细胞/类器官的模型，生物标志物/流行病/临床的数据，科学发现/病人资源等。我觉得中国要做这样的事情，对基础研究和产业都是非常有帮助的。通过这些做法可以推动国际合作、引领科学，我们也可以参与标准与规则的制定，并加强国际上的话语权。 在这里我还要呼吁，新药创始人俱乐部要推动建设子领域(e.g.代谢病，CNS疾病等)产业联盟，在资本、技术、资源、人才等方面帮助兄弟企业；推动产业界与学术界的交流，提高大学/研究机构的科研成果转化成功率；加强产业界与政府的对话，沟通，帮助对接CDE、遗传办等部门，进而影响产业政策，要主动帮助与参与到整个国家与社会产业政策的制订与产业生态的演进中去。 最后，我想以约翰逊名言来与大家共勉，就是要摆正大我和小我的关系。面对困难和挑战，不能只顾本公司的利益。如果'大我'都不存在了，'小我'还能生存吗? 所以我们要抱团取暖，为整个行业的生存做一些贡献。
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