Axovant Sciences近日宣布，该公司实验性药物intepirdine治疗轻度至中度阿尔茨海默氏症（AD）的III期临床研究MINDSET未能达到主要疗效终点。MINDSET是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照研究，在1315例年龄为50-85岁、正在接受背景疗法多奈哌齐（donepezil）治疗的轻度至中度AD患者中开展，评估了每日口服一次35mg剂量intepirdine相对于安慰剂的疗效和安全性及耐受性。该研究中，简易智能精神状态检查量表（MMSE）评分基线为10-26。共同主要终点为阿尔茨海默氏症评估量表认知分量表（ADAS-Cog）和阿尔茨海默氏症合作研究日常生活活动量表（ADCS-ADL）。

　　结果显示，治疗24周后，与安慰剂组相比，35mg剂量intepirdine治疗组在ADAS-Cog和ADCS-ADL评估的认知以及日常生活活动方面没有得到改善。具体数据为：治疗24周后，intepirdine治疗组与安慰剂组相比认知功能从基线的变化无显着差异（0.36ADAS-Cog分；p=0.22）；同时，intepirdine治疗组与安慰剂组相比日常生活活动从基线的变化基本上没有差异（0.09ADCS-ADL分，p=0.83）。迄今为止所分析的终点方面，与安慰剂组相比，intepirdine治疗组只在一个终点方面表现出显着改善，即首个关键次要终点——基于临床医生访视的改变印象量表+照料者访视（0.12CIBIC+分，p=0.02）。Axovant公司表示，将与研究人员一起合作完成MINDSET开放标签扩展研究。

　　AD：无法逾越的鸿沟

　　AD是最常见的痴呆症（dementia）类型，该病是一种慢性、进展性神经退行性疾病，随时间推移病情逐渐恶化。在美国，AD是65岁以上老年群体中第五大死亡病因。根据阿尔茨海默氏协会数据，在美国，目前大约有550万人受AD困扰，该数字到2050年将增加3倍。除了对患者和照料者带来痛苦之外，在美国，AD所导致的损失每年大约为2590亿美元。自2003年以来，还没有新的化学实体药物获得美国FDA批准。

　　AD一直是新药研发的重灾区，该领域临床失败率高达99.6%。许多曾经极具潜力的药物最终都失败了，其中包括辉瑞/强生的bapineuzumab、礼来的solanezumab、罗氏的gantenerumab，这3种单抗在早期临床表现出了极大的潜力，但在III期临床均惨遭失败，在AD药物研发领域带来了非常沉重的打击。有分析师戏称，AD就是个“巨坑”，各大巨头接连失足，悲惨景象不忍目睹！

　　此次，Axovant公司的药物intepirdine治疗轻至中度AD在III期临床失败，也是该领域药物研发方面遭遇的最新挫折。消息发布当天，Axovant公司股价呈断崖式下跌70%，市值瞬间蒸发18亿美元。Axovant表示，不打算进一步调查intepirdine治疗AD的潜力，但仍会继续推进intepirdine治疗其他神经疾病的相关研究，包括一项路易体痴呆（DLB）II期临床研究HEADWAY，该研究预计将在年底获得数据。之前，FDA已授予intepirdine治疗DLB的快速通道地位。

　　值得一提的是，intepirdine并非Axovant公司内部研发，而是于2014年从英国制药巨头葛兰素史克（GSK）手中以区区500万美元“淘宝”获得。intepirdine是一种5HT6拮抗剂，这是一个被研究较多的靶点，潜在适应症范围从精神分裂症到AD，但intepirdine在一系列II期临床研究中均未达到预期，导致葛兰素史克丧失了对其进一步开发的兴趣，进而将其出售。

　　AD领域新药研发异常艰难，惨淡景象满目皆是。但令人欣慰的是，尽管失败风险极高，但尚无证据表明生物医药行业将要放弃，该领域的诸多失败与挫折确实让许多人失望，但这些不成功的尝试却是至关重要的垫脚石，帮助推动对这种极其复杂疾病的认识，同时调整研究方向并提供新的线索，让科学不断向前迈进。目前，仍有多家巨头继续致力于该领域的药物研发，包括安进、百健、强生、葛兰素史克、罗氏等。