PNAS：红斑狼疮研究获重大进展
系统性红斑狼疮是一种自身免疫疾病，在世界上影响了数以亿计的人。Scripps研究所TSRI的科学家们发现了红斑狼疮发病的关键细胞事件，指出阻断相关通路有望成为治疗这一疾病的有效武器。
研究人员发现，若红斑狼疮小鼠缺乏一种特定的免疫细胞(或细胞中的关键信号分子)，会大大缓解疾病，而这些小鼠的正常免疫功能几乎不受影响。文章于二月四日提前发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志的网络版上。
“我们很兴奋，相关抑制剂将有望成为红斑狼疮及其他自身免疫疾病的新治疗途径，”文章资深作者，Argyrios N. Theofilopoulos说。
错误的识别
红斑狼疮是由基因和环境因子共同引发的，涉及复杂的自身免疫过程。其中的关键是出现“自身抗体”攻击患者自身的核酸(DNA、RNA)和蛋白。红斑狼疮的症状包括发疹、关节痛、贫血和肾脏损伤，若肾脏衰竭或血栓这样的并发症未得到有效治疗，则可能致命。现在医生一般用广谱的免疫抑制药物治疗红斑狼疮，但这样的治疗并不能有效靶标疾病过程，会增大患者受到感染和患癌症的风险。
Theofilopoulos及其同事一直都是红斑狼疮研究的先驱。近年来，他们发现强力免疫刺激物——Ⅰ型干扰素是红斑狼疮恶性循环所必须的。在这个恶性循环中，特定免疫细胞将自身蛋白和核酸误认为是“外来者”并开始生产Ⅰ型干扰素，这又动员了包括抗体应答在内的其他免疫元素，很快就出现攻击自身分子的自身抗体。而自身抗体继续将“外源”分子呈给产生Ⅰ型干扰素的细胞，为自身免疫再添一把火。
体外实验显示，Ⅰ型干扰素的主要生产者是一种相对较少的免疫细胞，浆细胞样树突细胞pDC。Theofilopoulos及其同事在这项新研究中，通过小鼠模型为pDC作用机制找到了决定性的证据。
寻找证据
文章第一作者是TSRI的副教授Roberto Baccala，他与Theofilopoulos一同进行红斑狼疮相关研究已有近二十年。研究人员先在随着年龄增长容易患红斑狼疮的小鼠系中，敲除了IRF8基因。IRF8是pDC细胞发育所需的关键基因，因此这些IRF8缺陷型小鼠的体内不含pDC。研究显示，这些小鼠受到了保护能够抵御红斑狼疮。
“我们给这些小鼠注入标准干扰素诱导物，但也未在其体内检测到干扰素，” Baccala说。“而且这些小鼠体内没有自身抗体，其他红斑狼疮相关症状也显著减少。”
正常情况下，pDC细胞会在检测到病毒或细菌遗传物质后产生大量干扰素。在红斑狼疮中TLR7和TLR9将自身核酸错当成了病毒核酸，若小鼠无法通过TLR受体(TLR7和TLR9)感受刺激，也就不会合成Ⅰ型干扰素。为研究pDC促进红斑狼疮的机制，研究人员在红斑狼疮小鼠系中引入了SLC15A4突变。携带该突变的小鼠虽然pDC发育正常，但无法通过TLR受体感受刺激合成Ⅰ型干扰素。
研究显示，在红斑狼疮小鼠模型中，SLC15A4突变能够保护小鼠抵御自身免疫疾病。“红斑狼疮症状被缓解，存活率得到提升，”Baccala说。
潜在靶标
现在研究人员将SLC15A4视为红斑狼疮药物的潜在靶标，这种药物将能够阻止自身免疫疾病，但不会像现有疗法那样对免疫系统其他部分产生过多影响。“SLC15A4突变型小鼠的免疫系统在其他方面基本正常，” Baccala说。“例如，它们可以清除普通病毒感染。”
现在研究人员正试图寻找抑制Ⅰ型干扰素合成的药物，尤其是SLC15A4抑制剂。有证据显示，TLR检测和干扰素合成也与其他自身免疫疾病有关。因此这一信号通路的抑制剂还有更为广泛的应用价值。
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