杭州质谱大会系列访谈之一：陈洪渊院士
——中国质谱仪实现从买到造 数学函数预测未来创新方向
分析测试百科网讯 中国物理学会质谱分会成立40年来，推进了我国在质谱方法、技术与应用等方面的快速发展。在国际上，自质谱法诞生以来，在仪器制造、离子化方式、质量分离分析器和应用等方面已有7次，共11名科学家和工程师获得了诺贝尔奖。
目前，质谱在我国各个领域的应用成果如雨后春笋，我国质谱仪器研发制造蒸蒸日上，质谱科技人员与日剧增，我国质谱的科研水平飞速提升，质谱学会的影响力迅速扩大。质谱像一颗璀璨的星辰，正将它的光芒射进各个科研与应用领域。
时值质谱分成立40年，分析测试百科网采访了质谱分会前任理事长、南京大学陈洪渊院士，他回首了质谱分会成立40年间中国质谱的发展之路，表达了对质谱仪中国造的殷切期望，并构建数学函数指出质谱未来的创新方向。
在2020年中国质谱学术大会来临之际，陈洪渊院士欢迎大家参加于2021年12月3-7日在浙江省杭州市参加中国质谱界学术盛会。
中国物理学会质谱分会理事长，南京大学 陈洪渊 院士
质谱应用日益广泛 从买质谱仪到造质谱仪
我国著名科学家钱学森讲过：“发展高新技术，信息技术是关键，信息技术包括测量技术、计算机技术和通信技术，而测量技术是关键和基础。” 测量是科学发现的眼睛，没有测量，就没有数据。对于质谱来说，它综合运用了物性的电子传递、截面上的电子反应、光谱的能量跃迁、物质的迁移，融合了自然界运转的各种物理过程。因此，质谱是非常有用的测量手段。
从应用来看，质谱是运用各种物理过程最综合的仪器。最初质谱应用集中在同位素分离、地质勘探、考古等领域；现在已广泛应用于材料科学、能源科学、环境科学、生命科学、医学研究到临床医学等各种领域。大约20年前，随着各种组学研究的兴起和综合国力的提升，质谱研究和应用在国内迅速发展，主要集中在有机质谱, 生物质谱等方向。从基础科学硏究到新冠病毒的蛋白质和糖基化结构鉴定等前沿热点，质谱学发挥着日益重要的作用。
过去有种论调：造船不如买船，买船不如租船；但是不会造船，哪来航空母舰？现在我们不仅要自己造船，也要自己造仪器。过去很长一段时间由于各种原因我们都是买别人的质谱仪，而我们现在要开始造质谱仪了。
去年在上海召开的一次仪器仪表学会会议上我说：中国要用制造原子弹的精神来制造质谱仪。有一位工程院院士说：陈先生，造原子弹不易，造质谱仪更难！为什么？制造原子弹最重要的是将U235和U238分离，但原子弹爆炸是一次性而不需要重复的；而质谱仪每个部件都强调重复性好，要求关键部件能稳定重复一万次甚至十几万次。我国原子弹、航空航天已达世界领先水平众所周知，但现在我国质谱仪尤其是在重复和稳定性能上还与国际先进水平有一定差距。
如今，无论怎样我们都要迎难而上，迎头赶上；我相信总有一天会达到世界一流水平。近10年来我们加快了脚步，已能够制造离子阱、四极杆、飞行时间等比较高端的质谱仪，质谱亦已在众多应用领域得到了广泛的应用，从食品安全到环境和大气监测，从医药研究到临床质谱分析等。总体上，中国已经是一个质谱研究和应用的大国。
测量是科学的眼睛，我们一定要改变大多数高端仪器依赖进口的状况，并把中国制造变为中国智造。中国在过去几十年拥有了原子弹、航空母舰、宇宙飞船，这些科技各有各的难处。而质谱仪器与这些不同，它需要极高的精密度和准确度。陈院士表示：“别看这个不大的仪器能放在台子上，但制造它的难度、精度、创新关键指标很多。但我相信航空、航天能解决难题，精密仪器这一关一定能闯过去。”
未来，陈院士期待着能有越来越多的先进性能的国产质谱仪器，期待着有能与进口仪器媲美的国产质谱仪器。从“中国制造”到“中国智造”；国产质谱仪器能走出国门，还要在国际市场中占据一定的份额。他相信中国的空间站和外太空探测器上都已有国产质谱仪；还期望国产质谱仪在面向世界科技前沿、面向经济主战场、面向国家重大需求、面向人民生命健康上做出更多卓越的贡献。
三单一成像：质谱技术的前沿应用
陈院士回顾与质谱相关的工作时表示：南京大学在艰苦的环境中建立了《生命分析化学国家重点实验室》，是从非常弱小状态慢慢发展为国家重点实验室。
有人问：生命大还是生物大？陈院士的回答是生物是物种，生命是过程，过程更复杂。
在国家自然科学基金委员会（由教育部推荐）重大科研仪器研制项目“单细胞时空分辨分子动态分析系统”支持下，南京大学陈洪渊院士领衔的科研团队联合清华大学、东南大学、中国医学科学院药物研究所等课题组，融合电化学、光谱和质谱方法于一体在单细胞分析中发挥各自独特与综合的优势，成功研制成世界上第一台“单细胞时空分辨分子动态分析系统”。
该仪器具有完全自主知识产权，成功解决了细胞内分子反应动态过程高时空分辨以及微弱信号精准提取的难题，为我国占领单细胞分析领域的学科高地，揭示生命过程的化学本质，实现从跟跑到领跑的战略性跨越提供了先进的分析方法和强有力的研究工具。
该系统综合运用电化学、光谱、质谱方法，测量单细胞的散热过程，使用两个纳米粒子，用激光加热一个粒子，当热量传导到另一个细胞，激光反射回来后测量细胞内温度的变化获得成功。目前正在利用自制质谱仪，研究病毒如何进入细胞，如何引起细胞内部结构变化，从发高烧到自己退烧，研究细胞从健康到生病、感染、康复等的应激过程；通过研究病毒感染、人体温度变化与疾病的关系，未来还将指导新药研发。从纳米粒子到尺寸相差1000倍的几十微米级的单细胞，研究攻克了许多技术难关。
陈院士团队目前进行多项质谱相关的研究工作，如：研制极紫外（VUV）激光解吸电离质谱成像装置，利用VUV直接电离生物分子，电离碎片远低于二次电离质谱（SIMS），利于分子结构的精确重构，成像分辨率已达300纳米，深度分辨率可达15纳米；与单细胞超控技术相结合，发展单细胞质谱分析技术；与质谱相关的分离、富集和标记等样品前处理技术，发展组学分析和临床分析质谱新技术；引入等离子激元效应，发展新颖的离子化技术实现对糖类化合物的质谱鉴定和异构体解析；发展新颖高效的离子化基质，发展质谱成像的新技术等工作。
构建函数诠释和预测质谱重大创新
谈到质谱方法与技术未来的发展，陈院士首先回顾了质谱仪及其相关研究，迄今七次共有11名科技专家获得诺贝尔奖。1）1906年物理学家Thomson藉测量‘荷/质’比发现了电子而获物理诺奖；2）1922年其学生Aston将测量‘荷/质’比改为‘质/荷’比，从而发现同位素而获化学诺奖；3）1939年劳伦斯提出FT-ICR 质量分离器而获物理学诺奖；4) 1986年美籍华人李远哲因利用交叉分子束研究化学反应动力学成果而获化学诺奖；5）1989年Dehmelt与Paul 因提出离子阱质谱而获物理学诺奖；以上均属基本理论与仪器构建范畴。6) 1996年Robert F. Curl Jr. , Sir Harold W. Kroto 与 Rechard E. Smallery三人用质谱发现了C60 而同获化学诺奖（这是质谱对材料科学的贡献）；7) 2002年 Fenn 与 Tanaka 分别用ESI（电喷雾）与MALDI（基质辅助激光解离技术）离子化而同获化学诺奖。
有理由预期：未来利用质谱法的研究成果而得诺奖的机会还在等着我国科学家呢！
前面讨论的主要是质谱仪的构建，我们必须持续前行；关于质谱学的应用研究，领域更为宽广，前途更加光明。在质谱发展的过程中物理和化学密不可分。未来质谱发展的大趋势是持续扩大其应用；但我国仍须励坚持制造高端质谱仪并赶超世界一流水平的目标；尤其是企业部门更是责无旁贷，并建议政府有关部门鼎力支持。
质谱涉及质量分离分析器的核心技术、以及离子化、检测器等各方面。陈院士展示了一个质谱构建函数，其中红字变化的参数均获得了诺贝尔奖，但有的方程还没有解出来，用这样的思路还大有发展空间。
该函数的意义为：如果用数学和各种方法结合，将大幅加强认知速度和强度，解决各种科学问题相当于求解数学方程。比如，陈院士提出的三单一成像，单颗粒单细胞单分子加上细胞成像，一层一层用质谱解析，阶梯式地研究细胞的结构功能，同时综合运用质谱、光谱、电化学等方法进行单细胞研究。
设投影函数P（受声、光、磁，基底材料、几何结构等物理外场影响，以ε代表），I （同样受上述诸物理外场等影响，以u代表），A（同样受上述诸物理外场等影响，以v代表），D （内容同上，以w代表）。P, I, A, D分别代表质谱仪的样品前处理、离子化器、质量分离分析器、检测器。各种物理外场对各部分的影响分别由ε、u、v、w来代表。因此，以时域（变量t）与空域（变量x、y、z）可以建立一个质谱仪的数理模型，用来概括质谱方法的内涵，从而统筹合理规划、布局质谱仪的最佳设计。以下的投影函数P、I、A、D都是时、空域中各基本物理参量的函数，它们具有一定的共同特性，抓住这些基本特性，构建和组合这些基本特性将是质谱学设备和原理创新的源泉。
质谱构建函数
F质谱 = DAIP 样品特性形成质谱峰的总投影函数
D为检测器上产生的时空质谱峰投影函数，
A为分离分析器上产生的时空质谱峰投影函数，
I 为离子化器上产生的时空质谱峰投影函数，
P为样品前处理时产生的时空质谱峰投影函数。于是有：
P: 前处理
I: 离子化器
A: 分离分析器
D: 检测器
研究者的核心工作是通过恰当的变换，使不同物质在时空域产生显著的差异性。上式中，ε，u，υ，ω分别代表各种外部物理场（如光、电、磁……等对P，I，A和D施加的影响）。基于上述投影函数， 陈院士团队主要从优化离子化器（I）和分离分析器（A）两个方面入手，研制成一种全新的基于VUV光源的解吸电离飞行时间质谱仪。充分考虑到离子化器参数的选择应尽量避免过多的分子碎片以及达到亚微米级的空间分辨能力。因此，他们研制成125纳米VUV激光光源作为该仪器的离子化器，与传统的离子化器相较而言，其单光子电离能较高，可电离大部分有机生物样品而又不产生过多的质量碎片，并且最小聚焦光斑尺寸可达亚微米级，因而十分有利于单细胞相关生命物质的研究。
从离子化器的空域投影函数可见，在x、y轴方向通过调整透镜对VUV激光光源同轴聚焦，可获得约300纳米的成像分辨率。在无需基质辅助的情况下，可以同时探测单个癌细胞中部分内源性分子以及外源性分子的质谱信号。而在z轴方向，通过调整该仪器中VUV激光光源的波长或能量参数，可拥有对单细胞进行三维成像的能力。目前，该仪器的最佳深度分辨率已达15纳米，在同类仪器中处于世界领先水平。
利用该仪器，分别绘制成单个癌细胞以及抗癌药物治疗后的癌细胞中内源性代谢物的三维成像图，不仅清晰的观测到从细胞膜到细胞质再到细胞核的三维层次结构，而且在不同层次的结构中，成功观察到抗癌药物分别与细胞质内磷脂分子以及核内DNA的相互作用；与传统的单层扫描成像相比较，该仪器可以在纳米尺度上，探究细胞以及三维生命体不同深度的代谢物变化，可用于生物体内的代谢组学分析。
此外，通过离子化器的时域投影函数可知，未来可以将后电离技术与目前的VUV激光光源融合，通过调整两者的延迟时间对分子进行二次电离，从而增强分子的离子化效率；通过投影函数中的质量分析器相关公式也可以看到，此套仪器还可以将简单的线性飞行时间管替换成反射式飞行时间管，增加不同离子的飞行时间以及缩小同一类离子的飞行扩散程度，甚至融合四级杆等技术，有望进一步提高该仪器的检测灵敏度（即降低检测下限）以及质量分辨率。
针对我国质谱研发现状，陈院士提出了几点建议：
1. 发展分离分析器等核心技术；
2. 发展相应的计算机控制和智能化等技术，提高质谱仪器的性能和可靠性；
3. 发展高效新颖的离子化技术和质谱成像技术；
4. 发展相应的样品分离、富集和标记等前处理技术；
5. 发展针对特定应用场合的专用质谱仪器，促进质谱在各个领域中的应用。
中国质谱四十而不惑，未来更可期
四十年来，中国质谱已经取得了可喜的长足进步，四十而不惑，未来更可期！祝愿我国早日成为质谱研究和仪器制造的强国！祝愿我国质谱学为我国的富强和民族的复兴做出越来越大的贡献。
