临床表现

　　在出血热肾病综合征中以汉坦病毒和贝尔格莱德-多布拉伐病毒引起者症状较重，而汉城病毒引起者次之，普马拉病毒引起者症状较轻。

　　1.临床分期：

　　本病潜伏期4～46天，一般为7～14天，以2周多见。典型病例病程中有发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期的五期经过。非典型和轻型病例可出现越期现象，而重症患者则出现发热期、休克和少尿期之间的重叠。

　　(1)发热期：除发热外主要表现有全身中毒症，毛细血管损伤和肾损害征。①发热：少数患者起病时以低热、胃肠不适和呼吸道感染样前驱症状开始。多数患者突然起病有畏冷、发热，体温39～40℃之间，以稽留热和弛张热多见，热程多数为3～7天，少数达10天以上。一般体温越高、热程越长，则病情越重。轻型患者热退后症状缓解，重症患者热退后病情反而加重。②全身中毒症：多数患者出现全身酸痛、头痛和腰痛。少数患者出现眼眶疼痛并以眼球转动时为甚。头痛、腰痛、眼眶痛一般称为“三痛”。头痛为脑血管扩张充血所致；腰痛为肾周围组织充血、水肿以及腹膜后水肿有关；眼眶痛是眼球周围组织水肿所致，重者可伴有眼压升高和视力模糊。多数患者可以出现胃肠中毒症状，如食欲减退、恶心、呕吐、呃逆，亦可有腹痛、腹泻。腹痛剧烈者，腹部有压痛、反跳痛，易误诊为急腹症而进行手术。此类患者多系肠系膜局部极度充血和水肿所致。腹泻可带黏液和血，易误诊为肠炎或痢疾。部分患者可出现嗜睡、烦躁、谵妄或抽搐等神经精神症状，此类患者多数发展为重型。③毛细血管损害征：主要表现为充血、出血和渗出水肿。皮肤充血主要见于颜面、颈、胸等部潮红，重者呈酒醉貌。黏膜充血见于眼结膜、口腔的软腭和咽部。皮肤出血多见于腋下及胸背部，常呈搔抓样，条索点状瘀点，黏膜出血常见于软腭呈针尖样出血点，眼结膜呈片状出血。少数患者有鼻出血、咯血、黑便或血尿。如在病程第4天至第6天，腰、臀部或注射部位出现大片瘀斑，可能为DIC所致，此是重症表现。渗出水肿征主要表现在球结膜水肿，轻者眼球转动时球结膜似涟漪，重者球结膜呈水泡样，甚至突出眼裂。部分患者出现眼睑和脸部水肿，亦可出现腹水。一般渗出水肿征越重，病情越重。④肾损害：主要表现尿蛋白阳性，镜检可发现管型等。

　　(2)低血压休克期：一般发生于第4～6病日，迟者可于第9病日左右出现。多数患者在发热末期或热退同时出现血压下降。少数在热退后发生休克，这是与细菌性感染不同之处。低血压或休克持续时间，短者数小时，长者可达6天以上，一般为1～3天。其持续时间的长短与病情轻重、治疗措施是否及时和正确有关。多数患者开始出现血容量不足时，能通过神经体液调节，使皮肤、内脏血管收缩，而维持正常血压，此时由于儿茶酚胺分泌增加，可使心跳增快。当血容量继续下降，则出现低血压，甚至休克。此时出现脸色苍白，四肢厥冷，脉搏细弱或不能触及，尿量减少等。当大脑供血不足时，可出现烦躁、谵妄、神志恍惚。轻型患者可不发生低血压或休克。少数顽固性休克患者，由于长期组织血流灌注不良，而出现发绀，并促使DIC、脑水肿、急性呼吸窘迫综合征和急性肾衰竭的发生。此时患者出现呼吸急促，昏迷，抽搐和广泛出血。

　　(3)少尿期：少尿期是继低血压休克期而出现，部分患者临床上没有明显低血压休克期，由发热期直接进入少尿期。亦有少尿期与低血压休克期重叠者，此时应和肾前性少尿相鉴别。一般认为尿量<500ml/24h为少尿，<50m1/24h为无尿。少数患者无明显少尿而存在氮质血症，称为无少尿型肾功能不全，这是肾小球受损而肾小管受损不严重，只影响肾小球对肌酸酐和尿素氮的排泄。少尿期一般发生于第5～8病日，持续时间短者1天，长者10余天，一般为2～5天。尿中有膜状物排出者为重症。少尿期的临床表现为尿毒症、酸中毒和水、电解质紊乱。严重患者可出现高血容量综合征和肺水肿。①尿毒症：由于尿素氮和氨类刺激作用可出现厌食、恶心、呕吐，腹胀、腹泻和口腔溃疡等胃肠症状。常有顽固性呃逆，可出现头昏、头痛、烦躁、嗜睡、谵妄，甚至昏迷、抽搐等神经症状。多数患者此期由于血小板减少和功能障碍，肝素类物质增加或DIC等而使出血现象加重。表现在皮肤瘀斑增加、鼻出血、便血、呕血、咯血、血尿和阴道出血。少数患者尚可出现颅内出血或其他内脏出血。②酸中毒：由于酸性代谢物质的蓄积而出现代谢性酸中毒，表现为呼吸增快或库斯莫尔(Kussmaul)大呼吸。③水和电解质紊乱：由于水、钠潴留，使组织水肿加重，患者可出现颜面、四肢水肿，甚至出现腹水。此期电解质紊乱主要是高血钾，稀释性低血钠和低血钙。少数患者亦可发生低血钾和高血镁。由于低血钾和高血钾均能引起心律失常，因此宜定期检测血清钾和心电图予以鉴别。低血钠主要表现为头昏、倦怠，严重者出现视力模糊和脑水肿症状。低血钙可引起手足搐搦。④高血容量综合征：表现为体表静脉充盈，收缩压增高，脉压增大因而脉搏洪大。脸部胀满和心率增快。本期病情轻重与少尿持续时间和氮质血症的高低相平行。若尿素氮上升21mmol/(L?d)以上，为高分解型肾衰竭，预后较差。

　　(4)多尿期：此期为新生的肾小管重吸收功能尚未完善，加以尿素氮等潴留物质引起高渗性利尿作用，使尿量明显增加。多数患者少尿期后进入此期，少数患者可由发热期或低血压期转入此期。多尿期一般出现在病程第9～14天，持续时间短者1天，长者可达数月之久。根据尿量和氮质血症情况可分为三期。①移行期：尿量由500ml/d增至2000ml/d，此期虽尿量增加但尿素氮和肌酸酐等反而升高，症状加重，不少患者因并发症而死于此期，宜特别注意观察病情。②多尿早期：尿量超过2000ml/d，氮质血症未见改善，症状仍重。③多尿后期：尿量超过3000ml/d，并逐日增加，氮质血症逐步下降，精神食欲逐日好转。此期尿量可达4000～8000ml/d，少数可达15000ml/d以上。此期若水和电解质补充不足或继发感染，可发生继发性休克，亦可发生低血钠、低血钾等症状。

　　(5)恢复期：经多尿期后，尿量恢复为2000ml/d左右，精神、食欲基本恢复。一般尚需1～3个月，体力才能完全恢复。少数患者可遗留高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退等症状。

　　2.临床分型：

　　根据发热高低、中毒症状轻重和出血、休克、肾功损害严重程度的不同，临床上可分为5型。

　　(1)轻型：体温39℃以下，中毒症状轻，除出血点外无其他出血现象。肾损害轻，无休克和少尿；

　　(2)中型：体温39～40℃，中毒症状较重，有明显球结膜水肿，病程中收缩压低于12kPa(90mmHg)或脉压小于3.5kPa(26mmHg)。有明显出血及少尿期，尿蛋白+++；

　　(3)重型：体温≥40℃，中毒症及渗出征严重，可出现中毒性精神症状，并出现休克，有皮肤瘀斑和腔道出血。少尿持续5天以内或无尿2天以内；

　　(4)危重型：在重型基础上并出现以下之一情况者。①难治性休克；②有重要脏器出血；③少尿超出5天或无尿2天以上，BUN>42.84mmol/L；④出现心力衰竭、肺水肿；⑤出现脑水肿、脑出血或脑疝等中枢神经合并症；⑥严重继发感染；

　　(5)非典型：发热38℃以下，皮肤黏膜可有散在出血点，尿蛋白±，血、尿特异性抗原或抗体阳性者。

　　发病原因

　　出血热肾病综合征的病原是布尼亚病毒科(Bunyav’ iri dae)的汉坦病毒属(Hantavirus，HV)病毒。能引起肾综合征出血热的病原包括汉坦病毒属的汉坦病毒(Hantaan virus，HTNV)、汉城病毒(Seoulvirus，SEOV)、普马拉病毒(Puumala virus，PUUV)，以及贝尔格莱德-多布拉伐病毒(Belgrade-Dobrava virus，BDOV)等型。中国的出血热肾病综合征主要是汉坦病毒和汉城病毒所引起。普马拉病毒主要在欧洲引起流行性肾病(nephropathic epidemica，NE)。贝尔格莱德-多布拉伐病毒在东南欧引起较重型HFRS。 出血热肾病综合征病毒为单股负链RNA病毒，形态呈圆形或卵圆形，有双层包膜，外膜上有纤突。平均直径为120nm，其基因RNA可分为大、中、小三个片段，即L、M和S。分子量分别为2.7×106，1.2×106和0.6×106。指纹图谱分析表明病毒RNA的三个片段都是独特的，不同病毒株有差异，其中S基因含1696个核苷酸，编码核壳蛋白(含核蛋白NP)。M基因含3616个核苷酸，编码包膜糖蛋白，可分为G1和G2。1基因编码聚合酶，含6533个核苷酸。核壳蛋白(含核蛋白NP)是病毒的主要结构蛋白之一，它包裹着病毒的各基因片段。G1和G2糖蛋白构成病毒的包膜。

　　中国分离的汉坦病毒A9株的M和S基因片段核苷酸序列与代表株76-118株的核苷酸同源性为84.57%，氨基酸的同源性为96.83%。汉城病毒R22、HB55株与代表株Seoul。80～39株的核苷酸同源性分别为95.3%和95.6%，氨基酸的同源性分别为98.9%和99.4%。中国发现HTNV至少有八个亚型，SEOV有六个亚型。甚至还发现新的基因型病毒，这可能与汉坦病毒间基因重排有关。实验已证实汉坦病毒与汉城病毒间可以发生基因重排。

　　流行性出血热病毒的核蛋白有较强的免疫原性和稳定的抗原决定簇，一般认为核蛋白中含补体结合抗原，而不含中和抗原。宿主感染后核蛋白抗体出现最早，病程第2～3天即能检出，有利于早期诊断。膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原，但组特异性中和抗原和血凝抗原主要存在于G2蛋白上。由于膜蛋白中具有血凝活性，可产生低pH依赖性细胞融合，这种功能可能对病毒颗粒黏附于受感染宿主的细胞表面及随后病毒脱核壳进入胞质起重要作用。

　　不同宿主携带的病毒致病力相差极大，这与宿主动物的类别有关。越来越多的资料表明，每种已知的汉坦病毒都主要与单一鼠种相联系，有的称之为“原始宿主"。各种汉坦病毒与其特有的原始宿主间存在着一个长期共演化的关系。Jeor等曾反复捕捉和释放接种汉坦病毒的同一啮齿动物，观察其体内的自然带毒情况，结果发现同一株病毒在同一类啮齿类动物中，在整个捕捉和释放两次或以上过程中，分离到的病毒基因不论是M片段、S片段或非编码区片段均完全一致，但在不同种的啮齿动物接种同一株病毒，以上基因片段的序列则有改变。Kariwa等也发现不同年代从捕获褐家鼠中分离的Seoul病毒株，其G1和G2氨基酸同源性大于99.7%。证明汉坦病毒有其特殊的宿主动物依赖性。其次，汉坦病毒的毒力也与病毒本身的基因有关，主要是M片段编码的产物，糖蛋白I(G1)和糖蛋白2(G2)。不同血清型的汉坦病毒，G1编码区同源性低于G2，抗G1的McAb与各血清型病毒间的交叉反应明显少于G2，表明G1区是编码型特异性的抗原决定簇，而G2为组特异性抗原决定簇。在布尼亚病毒G1是决定病毒毒力和感染性的主要因素，同型病毒间基因片段经过重排(rearrangment)形成的病毒变异，病毒蛋白质糖基化方式的改变及基因突变均可引起病毒毒力的改变。此外，人的基因也在病毒和机体互相作用中起重要作用。Mustonen等检测了NE患者的HLA分型，发现重型患者HLA-B8和DRBI0301等位基因检出率，明显要高于对照组。其中休克患者检出率为100%(7/7)，因急性肾衰竭需进行透析者13例，其中HLA-B8阳性9例(69%)，DRBI0301阳性者8例(62而对照组却为15%，汉坦病毒类等位基因可能导致感染汉坦病毒者增强或引起异常的免疫应答有关。流行性出血热病毒对乙醚、氯仿、丙酮等脂溶剂和去氧胆盐敏感，4～20℃温度下相对稳定，高于37℃及pH5.0以下易灭活。56℃30min或100℃1min可灭活。对紫外线、乙醇和碘酒敏感。