腺苷受体A3AR结合选择性配体分子机制获揭示
4月16日，中国科学院上海药物研究所研究员徐华强团队与谢欣团队合作，利用冷冻电镜技术解析了临床试验药物CF101和CF102结合人源腺苷受体A3AR偶联Gi蛋白复合物的结构，展示了A3AR的配体选择性、受体激活和Gi蛋白偶联机制，为设计高选择性和亲和力的腺苷受体亚型A3AR激动剂提供结构基础。相关研究发表于《自然—通讯》。
G蛋白偶联受体的腺苷受体亚家族包含四种重要的亚型，其中A3AR是最后一个结构未知的亚型。A3AR不仅参与调节心脏功能、血管舒张，还具备抑制炎症、防止缺血再灌注损伤以及抑制氧化应激等多重功能，此外在多种肿瘤细胞中高表达，有望成为癌症治疗的靶点。
研究团队发现，A3AR具有腺苷受体家族高度保守的配体结合口袋，CF101和CF02均结合在受体的正构口袋中，两个小分子在结合受体后呈现不同的朝向。进一步研究表明，受体的第三个胞外环ECL3对A3AR的配体选择性和受体激活具有关键作用。通过对腺苷受体家族配体结合口袋残基比对及结构分析，研究团队发现A3AR具有一个亚口袋，关键残基的突变使其丧失结合选择性小分子CF101和CF102的能力。
A3AR与选择性配体的复合物冷冻电镜结构及其配体选择性机制 图片来源于《自然—通讯》
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