新型个性化癌症疫苗！可能让更多癌症病人受益
免疫疗法是目前最有效的癌症治疗方法之一。其通过激活自身的免疫系统来高效地杀灭肿瘤细胞，并保存对肿瘤抗原的长期记忆，具有其他疗法难以比拟的优势。在众多的癌症免疫治疗方法中，癌症疫苗可以高效地触发机体对癌症抗原的免疫响应，同时毒副作用低，应用前景十分广阔。令人失望的是，在过去一百多年的时间里，治疗性癌症疫苗只取得了十分有限的发展，仅有一例癌症疫苗进入市场且其在临床治疗中的表现差强人意。时至今日，要想提高癌症疫苗的治疗效果，充分开发癌症疫苗的巨大潜力，研发者就必须克服两个巨大的挑战：其一是精确地锁定发生突变的肿瘤抗原，提高疫苗的特异性；其二是设计安全高效的载药系统，使抗原和佐剂被准确地递送到相应的免疫器官和细胞。近年来，以新生抗原（neoantigen）为基础的个性化癌症疫苗（personalized cancer vaccine）方兴未艾，有望攻克抗原特异性的难题。而开发高效的并且可通用的递送系统则成为癌症疫苗开发中亟待解决的首要问题。
针对这一问题，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）唐力课题组提出了新型无载体输运的解决方案。在该方案中， 抗原和分子佐剂被作为单体，直接通过缩合聚合制备成疫苗聚合物。他们将多官能度的多肽型新生抗原/分子型佐剂（第一单体）与氧化还原响应性单体（第二单体）制备成直径10-20纳米的交联缩聚物，既新生抗原表位缩聚物（PNE）疫苗。这种纳米癌症疫苗可以通过淋巴引流效应大量富集在淋巴结等免疫器官内，并在抗原递呈细胞（APC）的还原性内环境中快速释放抗原，促进新生抗原的交叉递呈，从而极大地提升了机体的细胞免疫反应。在以小鼠为模型的动物测试中，PNE癌症疫苗取得了极大的成功。目前，该研究已发表于美国化学会期刊《ACS Central Science》。与此同时，唐力团队已将该技术申请ZL并与专注于新生抗原筛选的合作者一道建立了名为PepGene的初创公司，以期将PNE技术早日应用于临床治疗。
PNE癌症疫苗治疗机理
癌症疫苗的递送中的难题及其解决方案可以细分为以下两个方面
1）胞外递送。经皮下注射的癌症疫苗要通过淋巴引流效应富集在以淋巴结为主的免疫器官内。淋巴结中的大量抗原递呈细胞（APC）会摄取疫苗的有效成分，并通过肿瘤抗原递呈激活可以杀灭肿瘤细胞的T淋巴细胞。传统的癌症疫苗多以可溶性的蛋白、多肽以及核酸作为主要成分，这类可溶性抗原体积小，分子量较低，接种后会迅速分散在血液中，并随血液循环在短时间内被清出体内，难以有效地富集在淋巴结中。唐力课题组将富含氨基的多肽型抗原和双端为N-羟基丁二酰亚胺活性酯的小分子单体聚合成尺寸可控的交联缩聚物PNE，极大地提高了癌症疫苗在淋巴结中的富集，同时增加了抗原递呈细胞对疫苗有效成分地摄取。与此同时，通过加入分子型佐剂作为共聚单体，PNE还可以高效地实现抗原和佐剂的同时递送。
2）胞内递送。癌症抗原一般通过内吞作用被抗原递呈细胞摄取。为实现高效的癌症免疫反应，癌症抗原必须在内吞后“逃逸”出抗原递呈细胞的内吞体（endosome），在细胞质中经溶酶体的处理后成为肿瘤特异性的抗原表位（epitope）并通过第一类主要tg 组织相容性复合体（MHC-1）被递呈到抗肿瘤的主力免疫细胞即CD8 T细胞，这一过程所谓“抗原交叉递呈”。在现实中，大部分多肽型抗原无法“逃逸”到细胞质，而是在内吞体中直接被装配到第二类主要组织相容复合体（MHC-2），并递呈给CD4 T细胞。PNE疫苗以含双硫键的氧化还原响应性小分子作为第二单体，在抗原递呈细胞内的还原性环境下，聚合物中的双硫键会迅速断裂，断裂形成的巯基则进通过成环反应切断聚合反应形成的酰胺键，将完整的抗原释放出来。这类可控释放有效地增强了抗原从内吞体中的逃逸作用，从而极大的提高了抗原交叉递呈的效率，增强了CD8 T细胞的免疫反应。
与传统递送系统相比，PNE疫苗不仅提供了简单易行且广泛适用于个性化的多肽型新生抗原和分子型佐剂的疫苗递送平台，也通过抗原和佐剂的直接聚合省去了载体，在提高递送效率的同时也避免了传统载体可能引发的安全问题。
本文通讯作者为瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）唐力助理教授。唐力课题组长期招聘有志于免疫工程/肿瘤免疫学研究的免疫学、化学、高分子材料、纳米药物专业的博士生/博士后。
