不同疾病引发不同的精疲力竭T细胞亚群产生

2018年5月23日/生物谷BIOON/---人体免疫系统与长期持续存在的感染和癌症等其他慢性疾病之间的斗争会导至长时间的僵局。随着时间的推移，战斗中疲惫的T细胞逐渐精疲力竭，从而使得细菌或肿瘤处于优势地位。在一项新的研究中，利用来自多个分子数据库的数据，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现了9种不同类型的精疲力竭的T细胞（exhausted T cell, Tex），这可能对抵抗慢性感染、自身免疫疾病和癌症产生影响。相关研究结果发表在Immunity期刊上，论文标题为“Lineage-Determining Transcription Factor TCF-1 Initiates the Epigenetic Identity of T Cells”。

图片来自John Wherry, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania; Immunity

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论文资深作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院微生物学教授John Wherry博士说，“精疲力竭的T细胞已成为慢性感染和癌症的重要免疫治疗靶标。如今，我们知道精疲力竭的T细胞是一组极其多样化的免疫细胞。”

在过去的十年里，Wherry的实验室一直在描述这些精疲力竭的T细胞（Tex）群体。总体而言，当正常的T细胞变得精疲力竭时，它们抵抗细菌和肿瘤的能力就会出现缺陷。Tex细胞还在它们的表面上表达抑制性受体蛋白，这会阻止关键的生化通路，使得基因表达控制发生变化，改变用于抵抗感染和肿瘤的能量代谢，并阻止最佳的免疫功能产生。

靶向由Tex细胞表达的这些抑制性受体（如PD-1或CTLA-4）的新型高效免疫疗法已在黑色素瘤和其他疾病患者中显示出惊人的效果，并也具有抵抗乳腺癌、卵巢癌和其他癌症的潜力。尽管Tex细胞参与动物模型对免疫检查点阻断药物作出的反应，但是它们在人类中的治疗反应或失败的潜在免疫学机制现在才被认真研究。

“精疲力竭的T细胞是极其多样化的，就如T细胞的所有类型那样。这种显著的多样性是人类免疫系统的特征，这是因为它必须基本上有办法对一个人在一生中可能遇到的每一种细菌做出免疫反应。”

了解到这一点，这些研究人员想要知道Tex细胞群体的多样性会揭示关于疾病本身及它在患者中发病过程的哪些信息。他们开发出一种测试方法来研究控制Tex细胞中的基因表达的分子，具体而言就是在来自HIV病毒载量得到良好控制的HIV感染者的血液中，对Tex细胞群体和其他T细胞类型中的这些分子进行比较。

接下来，他们鉴定出核心的精疲力竭特异性基因，并鉴定出来自HIV病毒载量未受到控制的患者的Tex细胞群体和来自人类肺癌患者的Tex细胞群体中的疾病诱导的分子变化。利用这些数据，Tex细胞可在转录因子和抑制性受体方面分为9种不同的表达模式。

鉴于这些Tex细胞类型与特定疾病类型和进展的关系，这些研究人员的目标是使用Tex细胞类型的特征来评估患者的总体免疫健康状况和对某种疗法作出反应的可能性。Wherry说，“我们希望能够根据患者的精疲力竭T细胞库及其个体特征选择和调整免疫疗法。”

参考资料：

John L. Johnson7, Georgios Georgakilas7, Jelena Petrovic et al. Lineage-Determining Transcription Factor TCF-1 Initiates the Epigenetic Identity of T Cells. Immunity,20 February 2018, doi:10.1016/j.immuni.2018.01.012