预测易损斑块的血标志物临床研究最新进展（二）

4 透明质酸（hyaluronan, HA）

  透明质酸（HA）的代谢参与了ACS的过程，但尚不清楚STEMI患者的循环 HA 水平如何变化以及 HA 是否与斑块形态，包括斑块破裂和侵蚀。 Li等[13]重点关注了STEMI 患者血浆中高分子量 (HMW) HA (>35 kDa) 和 白细胞抗原（CD）44 水平的变化及其与OCT评估的斑块形态的关系。该研究纳入了 3 个队列，包括 162 例STEMI 患者、34 例稳定型冠状动脉疾病患者和 50 例健康对照者。通过OCT分析检测斑块形态，通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测HMW HA和CD44的血浆水平。研究结果显示，STEMI 患者的血浆 HMW HA 和 CD44 水平显著低于健康对照组。斑块侵蚀中 HMW HA 的血浆水平显著低于斑块破裂，而斑块破裂和侵蚀之间可溶性 CD44 的血浆水平没有差异。该研究结果提示，低水平的循环 HMW HA 和 CD44 与 STEMI 独立相关，与破裂相比，低水平的 HMW HA 与斑块侵蚀相关。此外，血浆 HMW HA 可能是识别斑块侵蚀的有用生物标志物，以改善 STEMI 患者的风险分层。

5中性粒细胞胞外捕获网（neutrophil extracellular traps, NETs）

  既往的研究提示NETs参与诸多动脉粥样硬化的病理生理学过程，如血栓形成，炎症反应和纤溶系统激活。Zhou等[14]探讨了冠状动脉血栓中的 NETs与STEMI患者风险特征之间的关系。该研究入选了104例AMI的OCT检查登记的参与者，收集冠状动脉抽吸材料并通过OCT检查罪犯病变特 征。通过免疫荧光将血栓中的 NETs 鉴定为抗组蛋白 H3 和MPO的共定位，并使用半定量评分评估 NETs 水平。根据NETs负担分成低NETs组（44例）和高NETs组（60例）。研究结果显示，高NETs 组的高敏 C 反应蛋白水平显著高于低 NETs 组（中位数 9.3 mg/L 比5.2 mg/L）。尽管组间罪犯斑块形态没有差异，但高NETs 组脂质弧较小（最大脂质弧 320°比360°），流动面积较大（中值 1.85mm2 比 1.65mm2）。该研究结果提示，冠脉血栓中NETs的增加与炎症升高有关，但与动脉粥样硬化的进展和罪犯斑块易损性无关。

6 软骨寡聚基质蛋白（COMP）

  细胞外基质蛋白不仅能够影响斑块的稳定性，而且还能通过调整炎性反应影响细胞内活动，其在动脉粥样硬化性疾病中非常重要。软骨寡聚基质蛋白 （COMP）由平滑肌细胞表达并存在于健康人血管中。Hultman等[15]评估了是否COMP与人类动脉粥样硬化斑块易损的相关性。利用免疫组织化学 方法评估对211处颈动脉斑块进行评价COMP的表达情况，分析其与稳定或易损性动脉粥样硬化性斑块的相关性。研究结果显示，与无症状动脉粥样硬化性斑块 相比，症状性动脉粥样硬化性斑块患者COMP染色阳性的斑块内面积与症状具有显著相关性（9.7％比5.6％）。COMP与斑块脂质（r=0.32）、 CD68细胞（r=0.15）具有阳性相关性，与胶原（r=－0.16）、弹力蛋白（r=－0.14）和平滑肌细胞（r=－0.25）具有负相关。 COMP与CD163（r=0.37）、斑块内出血（血型糖蛋白染色）（r=0.28）具有阳性相关性，CD163为血红蛋白、结合珠蛋白的清道夫受体， 能够生成Mhem巨噬细胞。研究结果提示，COMP与症状性颈动脉粥样硬化性症、CD163表达细胞及人类易损性动脉粥样硬化性斑块具有相关性。

7 解聚蛋白样金属蛋白酶（a disintegrin－like and metalloproteinase with thrombospondin type l motifs,ADAMTS）

  ADAMTS属于锌依赖性蛋白酶家族，包含19个成员，存在于哺乳动物和无脊椎动物中。含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶 （ADAMTS）－4可加速动脉粥样硬化易损斑块的形成、破裂和继发性血栓的形成。Kumar等[16]研究ADAMTS－4在饮食诱导动脉粥样硬化中的 作用发现，随着敲除载脂蛋白E小鼠动脉粥样硬化的进展，斑块中ADAMTS－4的表达增加，并首次证明了ADAMTS－4在敲除载脂蛋白E小鼠中参与饮食 诱导的动脉粥样硬化，ADAMTS－4的缺失可降低高脂肪饮食诱导的动脉粥样硬化，增强斑块稳定性。Chen等[17]研究显示ADAMTS－4水平与冠 状动脉疾病（CAD）的严重程度独立相关（r=0.601），并且是首项表明他汀类药物能降低人类血清ADAMTS－4浓度的研究报道，该研究认为 ADAMTS－4血清水平在CAD患者中升高，并与疾病的严重程度呈正相关，ADAMTS－4可能是预测CAD的独立因素。

   Lee等[18]通过检测CAD切除标本中的ADAMTS，发现ADAMTS－4在巨噬细胞丰富的不稳定的冠状动脉斑块中高表达。Zha 等[19]报道ACS患者血清ADAMTS－4水平升高与ACS相关（P＜0.01），可能是冠状动脉斑块易损的一个生物标志物。同年，Zha等[20] 再次报道，相对于对照组（30例），ACS组患者（80例）血清ADAMTS－4水平升高［（47.5±9.0）μg/L比（100.2±31.6）μg /L］。

   ACS患者ADAMTS－4表达增加，可能促进动脉粥样硬化的发展和斑块的不稳定性。因此，ADAMTS－4的表达可能是预测ACS严重 程度的一个有价值的标志物。同样，Ulucay等[21]的研究也提示CAD组患者的ADAMTS－4血清水平明显高于对照组，可以用于预测CAD的严重 程度，该团队在体外研究中也发现ADAMTS－4可以作为炎性反应调节酶，其表达受细胞因子调节，其中转化生长因子β负责细胞生长、分化、迁移、凋亡和细 胞外基质的合成，是一种多功能细胞因子，而ADAMTS－4的表达则被转化生长因子β1抑制。

8 脂蛋白相关磷脂酶A2（Lipoprotein－associated  phospholipase A2，Lp－PLA2）

  血浆Lp－PLA2属于磷脂酶超家族，参与低密度脂蛋白代谢，产生促炎因子，越来越多的研究表明Lp－PLA2参与动脉粥样硬化的发展及破裂?目前已 有大量文献表明，Lp－PLA2水平与脑梗死的发病密切相关?有研究发现在伴有颅内动脉粥样硬化的首发缺血性脑卒中?TIA患者中，Lp－PLA2活度升 高提示再发颅内大动脉闭塞性疾病及其他缺血事件的风险增高，Lp－PLA2活度>153nmol/（mL?min）较活度低者发生上述事件的风险增 加3倍[22]?

小结

  猝死是一种无法预料、给社会和家庭带来巨大创伤的事件，根据研究发现，大部分猝死的原因与冠状动脉粥样硬化斑块易损相关。动脉粥样硬化斑块破裂形成血 栓是猝死的主要原因，如何发现和识别冠状动脉粥样硬化斑块的存在和易损已成为近年研究的重点。目前公认的识别冠状动脉粥样硬化斑块易损最有效的方法是 OCT，但OCT难于临床规范应用，特别是对高危人群易损斑块的筛查。因此急需在OCT的验证下发展多种可靠、准确和特异的生物标志物。多标志物包括氧化 应激、炎症、细胞凋亡、膜损伤和能量代谢的标志物。循环标志物能在一定程度上替代OCT反映斑块类型及生物学特征。有关鉴别冠状动脉斑块易损的循环标志物 尚基于单中心、小样本的前瞻性队列，未来将联合上述循环标志物以增加预测的敏感性和特异性并进行多中心、大样本的验证，基于这些结果开发预测斑块类型和生 物学特征的试剂盒。探索新型循环标志物能极大丰富对于AMI病理生理学机制的认知，也必将在未来成为鉴别斑块类型及生物学特征的新方向。采用精准、可靠、 价格合理的循环标志物早期识别冠状动脉易损斑块，对高危患者进行早期干预，预防年轻患者猝死的发生。

参考文献：略