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抗癌新星为何在肢端黑素瘤患者身上“低效”？
谈癌色变，癌症是全球的医学难题。即便世界各地的科研人员都在苦寻抗癌新药，但至今没有能完全治愈癌症的药物面世。
在恶性肿瘤谱系中，黑色素瘤被称为“癌中之王”。这是一种来源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤，多发生于皮肤，由于转移率高、治疗难度大，因此临床预后差。几年前，电影《非诚勿扰2》把黑色素瘤带进了大众视野。电影中，黑色素瘤使一个强壮的男人因不愿再忍受痛苦，最终跳海自杀。
流行病学调查数据显示，2019年，美国黑色素瘤发病率为25.02/10万，新发病人数达82053人，死亡人数达11906人。近年来，我国黑色素瘤发病率不断增高，黑色素瘤发病人数已增至全球第三，死亡人数位列全球第二，治疗费用高昂。
面对如此严峻的黑色素瘤诊治局面，中南大学湘雅医院皮肤病学学科带头人陈翔教授和黑色素瘤团队刘洪教授、彭聪教授、粟娟副教授及赵爽博士等迎难而上，开展了长达20年的系列化研究，拓展了黑色素瘤的发病机制，不仅发现了抗癌新星PD-1抑制剂在治疗国内黑色素瘤患者时“低效”的新机理，还提出了全新的诊疗策略，初步制定预测该药物疗效的模型，为黑色素瘤患者带来福音。
“低效”的PD-1抑制剂
PD-1抑制剂主要是指靶向抑制免疫检查点PD-1的单克隆抗体，是一种肿瘤免疫治疗新药。它本身并不直接杀伤癌细胞，而是通过激活患者自身免疫系统来抗癌。PD-1抑制剂于2014年9月上市后，接连被《科学》杂志、美国临床肿瘤学会评选为“年度最大进展”，其发明人本庶佑博士也借此获2018诺贝尔生理学或医学奖。
PD-1抑制剂独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应，这一特性促使它成为多种癌种的重要治疗选择。由于PD-1抑制剂临床疗效颇佳，它已被美国FDA正式批准用于黑色素瘤、肝癌、胃癌等癌症以及所有微卫星高度不稳定的实体瘤。因此，PD-1抑制剂被誉为“抗癌新星”。
黑色素瘤多发于成人，皮肤白皙的白种人发病率高，而深色皮肤的亚洲人和非洲人发病率较低，极少见于儿童。近年来，黑色素瘤的发生率和死亡率逐年升高，与其他实体瘤相比，其致死年龄更低。东亚黄种人中黑色素瘤患者也在不断增加。
湘雅医院皮肤病学科已有近百年历史，在皮肤病临床、科研领域取得了长足发展。早在2002年，该学科带头人陈翔教授就带领团队将研究目标瞄向对患者危害大的黑色素瘤，并率先组建黑色素瘤多学科诊疗团队，成立国际黑色素瘤研究联盟。
“湘雅医院皮肤科黑色素瘤年治疗量居全国皮肤科前列。”湘雅医院皮肤科主任粟娟表示，中国人群黑色素瘤具有与欧美人群不一样的特点，在类型上以手足部的肢端型和黏膜型多见，基因突变率低，容易发生淋巴结及皮下转移等，更重要的是在诸多临床研究中发现PD-1抑制剂的疗效相较西方患者（临床应答率不足40%）更差，应答率不足25%。
“针对中西方人群黑色素瘤的不同疾病特点，深入探究PD-1抑制剂在治疗国内患者时‘低效’的原因，寻找新的诊疗策略变得迫在眉睫。”陈翔坦言。
人体内的腺苷在“作怪”
“目前，我国黑色素瘤发病人数已增至全球第三，死亡人数位列全球第二，疾病负担很重。”陈翔表示，黑色素瘤是个世界级的医学难题，我国IV期患者5年生存率只有4.7%。“这意味着100个晚期黑色素瘤患者中只有约5个可以存活超过5年。”
那么，PD-1抑制剂究竟为何在中国的黑色素瘤患者身上“低效”？为了探究其原因，湘雅医院皮肤科团队开展的长达数年的全方位系列研究。
前些年，国内对黑色素瘤的研究不够深入，一些领域甚至还未涉足。“尽管已经预料到整个研究过程会很艰难，但我们仍组建了团队，从黑色素瘤的发病机制着手开始研究。”陈翔表示，只有找到我国患者和国外患者的不同之处，才有可能结合国人的身体情况提高临床疗效。
“我们对黑色素瘤的认识还远远不够。”刘洪举例说，美国黑色素瘤患者的发病高危因素和紫外线照射密切相关，但我国患者的发病高危因素关联尚不明确，美国在基础研究、规范化治疗等方面已经很成熟，我国在这方面相对滞后且治疗不规范，主要基因突变谱系也有待研究。
“同时，我国晚期黑色素瘤治疗存在诸多挑战，比如免疫治疗反应率低，20%至30%的起始有效患者会发生获得性耐受。常见靶向治疗靶点突变率低，高加索人群中有约50～75%存在突变BRAF、NRAS等基因突变，而我国低于25%。”刘洪说，急需研究基于我国遗传背景的新功能靶标并针对性开展药物研发。
其实，这些问题的根源，在于缺乏中国黑色素瘤多组学图谱、精准诊疗的分子分型体系，以及分子标志物和治疗靶点。
为了进一步认识黑色素瘤，上述团队开展了黑色素瘤基因组学研究，结合333例黑色素瘤患者情况，首次绘制了黑色素瘤多组学图谱，全面解析了中国的黑色素瘤发病机制等。
在此基础上，该研究团队通过采用基因编辑、靶向小分子化合物干预、高通量测序结合生物信息分析的方法，率先揭示了抑制腺苷-ADORA1受体信号，可调控黑色素瘤细胞中关键转录因子ATF3表达水平、上调黑色素瘤细胞PD-L1的表达，促进杀伤性CD8+T细胞的耗竭，进而促进肿瘤免疫逃逸。
“腺苷是构成机体能量来源ATP的核心代谢产物，可作配体参与调控细胞凋亡、细胞增殖、血管舒张、心脏节律、炎症等多种生理和病理过程，是目前研究的热点。我们发现，PD-1抑制剂在治疗中国黑色素瘤患者时效果不佳，人体内的腺苷可能在其中起到重要作用。”陈翔表示。
通俗地说，腺苷可以通过激活其受体ADORA1高表达，促进人黑色素瘤细胞系的细胞体外生长，并促进了体内免疫缺陷异种移植鼠模型中肿瘤的进展。同时该信号可下调肿瘤细胞的PD-L1水平，从而降低机体对PD-1抑制的应答效率。
提升抗癌新星疗效
找到了PD-1抑制剂治疗效果不佳的原因之一后，如何解决这一问题，提升其治疗疗效？这又是一个关键性难题。
经过大量临床前研究，陈翔、刘洪团队证明了ADORA1靶向拮抗剂可以增强PD-1单抗治疗黑色素瘤等免疫健全小鼠模型的疗效；通过回顾性分析接受抗PD-1单抗治疗患者的治疗前的肿瘤组织样本，发现了肿瘤组织中ADORA1低，ATF3高或PD-L1高的患者应答率更高，预后更好。
为了找到一种有效的联合治疗策略，研究团队还成功地研发出一种极具潜力的肿瘤免疫治疗佐剂（蔗糖包裹埃米银颗粒，简称埃米银)。研究不仅验证埃米银在体内外可抑制黑色素瘤增殖、促进肿瘤浸润CD8+T细胞活化、增强PD-1抑制剂疗效新机制，还提出了埃米银联合PD-1抑制剂抗黑色素瘤增殖的联合治疗新策略。“我们不仅发现了PD-1抑制剂效果不佳的原因，还研究出结合PD-1抑制剂联合治疗的新方法。”陈翔说。
与此同时，中南大学生命科学学院与湘雅医院合作设计并成功研制一种由纳米黑磷、腺苷抑制剂和核酸适体组成的新型免疫刺激纳米药物。通过光热效应和腺苷受体A2AR阻断的协同作用，该药物不仅能有效消融肿瘤细胞，还能削弱肿瘤胞外基质屏障，调节肿瘤免疫微环境，增强免疫细胞在肿瘤部位的浸润与活性。
刘洪表示，该协同治疗策略在黑色素瘤中产生了有效的免疫刺激和抗肿瘤疗效，有效抑制了黑色素瘤生长，并具有良好的安全性，为黑色素瘤提供了潜在的治疗方法。
“面对PD-1抑制剂在我国临床应答率低下的治疗困境，如何早期评估PD-1抑制剂对某个黑色素瘤患者是否有应答，这是临床的困境。”陈翔表示，团队已研发预测患者体内腺苷水平的模型，可让患者接受治疗前先通过预测模型初步预判PD-1抑制剂的疗效。这样便可从“诊”和“疗”的双重策略上极大地提高国内黑色素瘤患者在PD-1抑制剂治疗中的临床获益。
记者了解到，陈翔、刘洪等关于黑色素瘤的研究得到了国家自然科学基金重点项目、国家优秀青年基金、科技部重点研发计划等的支持。目前，湘雅医院研究团队已在《癌细胞》（Cancer Cell）、《创新》（The Innovation》、《信号转导靶向治疗》（Signal Transduction Targeted Therapy）、《细胞与分子免疫》（Cellular & Molecular Immunology）、《癌症研究》（Cancer Research）等权威学术期刊发表近20篇研究论文。
谈到未来的研究目标，陈翔表示，健康中国是我国新时代经济社会的发展战略之一，人民健康是国家富强和民族昌盛的重要标志，为人民群众提供全方位全周期健康服务是医学科技工作者的神圣职责。“我们将通过‘临床-基础-临床’的闭环式研究模式，进一步将基础科研向临床应用转化，真正让黑色素瘤患者获益。”
相关论文信息：
1. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.02.006
2. https://rdcu.be/cUKrt
3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35945204/
4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35930727/
5.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1385894722036233?dgcid=coauthor
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