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重磅级文章聚焦肿瘤抑制子p53研究新成果！

2019.8.28

　　本文中，小编整理了多篇研究成果，共同聚焦科学家们在肿瘤抑制因子p53研究中取得的新成果，分享给大家！

图片来源：NIH

　　【1】Cell Rep：揭示p53突变在癌症中的新模式和新功能

　　doi：10.1016/j.celrep.2019.07.001

　　TP53是研究最广泛的癌症基因之一，以其抑癌作用而闻名。它能感知细胞的压力或损伤，并相应地阻止细胞分裂或引发细胞死亡，从而阻止受损细胞的繁殖。该基因的突变消除了一个关键的细胞故障安全机制，是导致癌症的一个步骤。贝勒医学院的研究人员对TP53突变进行了最全面的研究，以更好地理解导致这一重要基因失活的过程。相关研究结果发表在Cell Reports杂志上，研究者揭示了基因如何发生突变，以及这些突变如何有助于预测临床前景。

　　文章中，研究人员研究了10225名患者、包含32个不同的癌症的样本的癌症基因组图谱，并将他们与另一含80000突变的数据库中的数据作对比。通过对这个大数据样本的分析，他们对TP53基因突变如何影响癌症有了更深入的了解。

　　【2】Nature：p53缺失通过引发全身炎症导致乳腺癌转移

　　doi：10.1038/s41586-019-1450-6

　　癌症相关的全身炎症与癌症患者较差的预后密切相关。对于大多数人类上皮性肿瘤类型，高的系统中性粒细胞与淋巴细胞的比率与较差的总体存活率有关，实验研究表明，中性粒细胞与转移之间存在因果关系。然而，到目前为止研究人员尚不清楚决定肿瘤患者系统性中性粒细胞炎症的异质性的肿瘤细胞内在机制。为此，来自荷兰癌症研究院等单位的研究人员使用16种不同的乳腺癌基因工程小鼠模型，揭示了癌细胞固有的p53作为促转移中性粒细胞关键调控因子的作用。

　　研究人员发现从机理上讲，癌症细胞p53缺失会诱导WNT配体分泌，后者会刺激肿瘤相关巨噬细胞产生IL-1β，从而促使系统性炎症。利用药理和遗传学手段抑制p53缺失的癌细胞分泌WNT可以逆转巨噬细胞生产IL-1β，并抑制随后的中性粒细胞炎症，从而减少转移的形成。

　　【3】Cell Rep：新发现！抑癌明星基因p53或能保护雌性个体抵御脊柱裂等出生缺陷

　　doi：10.1016/j.celrep.2019.03.048

　　近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自澳大利亚沃尔特和伊丽莎-霍尔医学研究所等机构的科学家们通过研究发现，著名的肿瘤抑制基因p53或许对于雌性胚胎的神经管发育至关重要，这项研究非常重要，因为神经管的健康发育对于机体大脑和脊髓的正常形成都是非常必需的。

　　文章中，研究者解释了p53是如何参与到对雌性胚胎非常特殊的分子过程中，该过程为X染色体的失活过程（X chromosome inactivation），相关研究发现或能帮助阐明为何雌性在出生时更易比雄性患上神经管出生缺陷，比如脊柱裂等。研究者指出，能保护机体抵御癌症的明星基因p53或在健康神经管的发育中扮演着关键角色，文章中，研究者揭示了p53如何影响促进雌性胚胎健康神经管细胞产生的关键基因的功能。

　　【4】Nat Cell Biol：科学家鉴别出抑癌基因p53的新角色

　　doi：10.1038/s41556-019-0297-2

　　长期以来，科学家们都知道蛋白p53，当其发生突变时就会成为许多不同类型癌症发生的一个关键因素，然而当p53的功能完整时其能帮助机体有效抵御癌症。日前，一项发表在国际杂志Nature Cell Biology上的研究报告中，来自威斯康星大学的科学家们通过研究发现了p53蛋白或许扮演着一个意想不到的角色，相关研究结果或为开发治疗癌症的新型药物提供了新的思路。

　　研究者Anderson说道，p53就好像古罗马的两面神Janus一样，其是很多癌症中最为频繁发生突变的一种基因，当其突变时就会将其角色从肿瘤抑制子转化为癌基因，从而驱动大部分癌症的发生。p53蛋白能够充当基因组“护卫”的角色，其会开启因紫外线辐射、化学物质等方式所引发的DNA损伤的修复过程，然而当该蛋白发生突变时，其就会失控，变得比未发生突变的同类蛋白更加稳定，并容易在细胞核中积累，最终引发癌症。这项研究中，研究者发现了驱动突变p53蛋白稳定性的一种新型机制，即名为PIPK1-α的酶类和其脂质信使PIP2，其似乎与p53主要调节子的行为一样。

　　【5】Nature：清华大学江鹏课题组揭示癌细胞通过p53调节氨代谢机制

　　doi：10.1038/s41586-019-0996-7

　　癌细胞表现出改变的和通常增加的代谢过程来满足它们的较高的生物能量需求。在这些条件下，氨是伴随着代谢加工的增加而产生的。然而，人们尚不清楚肿瘤细胞如何处理过量的氨以及氨的累积可能导致的结果。

　　在一项新的研究中，中国清华大学生命学院报道了作为人类肿瘤中最常发生突变的肿瘤抑制基因，p53通过抑制尿素循环来调节氨代谢。通过对基因CPS1、OTC和ARG1进行转录下调，p53在体外和体内抑制尿素生成（ureagenesis）和氨清除，从而抑制肿瘤生长。反过来，这些基因的下调通过MDM2介导的机制来激活p53，相关研究结果发表在Nature期刊上。研究者表示，氨的累积导致多胺生物合成限速酶ODC的mRNA翻译显著下降，从而抑制多胺的生物合成和细胞增殖。

图片来源：Xu Lab,UC San Diego

　　【6】Cancer Cell：重大突破！抑癌基因p53竟会促进肿瘤生长！

　　doi：10.1016/j.ccell.2018.12.012

　　p53是一种广为人知的人类抗癌蛋白，其被誉为人类基因组的守护者，野生型的p53版本（WTp53）广泛存在于自然界中，近日，来自加利福尼亚大学的科学家们通过研究发现，在特定情况下WTp53或许会促进肿瘤发生，而不是会抑制肿瘤发生，相关研究结果刊登于国际杂志Cancer Cell上，这一研究发现解释了一种既定的悖论，尽管p53在50%以上的人类癌症中都处于突变状态，但在特定的人类癌症中却不经常发生突变，比如肝癌。

　　这项研究中，研究人员发现，WTp53能通过增强癌症代谢来刺激肿瘤生长，其中的关键是一种名为PUMA（p53正向凋亡调控因子）的蛋白质，其能在线粒体中发挥作用；在合适水平下，PUMA能干扰线粒体的正常功能，并促进氧化磷酸化过程转换至糖酵解过程。研究者Xu教授说道，如今被广泛接受的一种观点是p53会抑制癌症发生，但这项研究中我们却发现，在某些癌症中，p53却会产生相反的效应，即促进癌症发生。

　　【7】Genes Devel：深度阐明抑癌基因p53如何促进癌症发生？

　　doi：10.1101/gad.314286.118

　　近日，一项刊登在国际杂志Genes & Development上的研究报告中，来自澳大利亚沃尔特与伊丽莎研究所的科学家们通过研究阐明了抑癌关键基因p53的突变诱发肿瘤发生的分子机制；研究者表示，在癌症早期阶段，突变的p53会拦截正常的p53蛋白，并且阻断其扮演保护性的角色，因此，p53就无法激活机体自身抵御癌症的天然防御性策略了，比如机体的DNA修复过程，从而就会增加个体患癌症的风险。

　　由于能保护细胞免于癌症，因此p53被认为是基因组的守护者，研究者Kelly说道，p53在抑制癌症的多种途径上扮演着关键的角色，比如修复DNA损伤或杀灭细胞等活动上；研究者在近乎一半的人类癌症中都发现了p53的突变，但长期以来研究人员并不清楚这些改变如何干扰p53的功能。正常情况下细胞中有两个拷贝的p53基因，在癌症发生早期阶段，一个拷贝的p53基因会通过突变经历突然且永久的改变，而另外一个拷贝则会维持正常状态，这就会导致细胞制造出携带突变和正常版本的p53蛋白。研究者表示，突变的p53蛋白能结合并且阻断正常的p53蛋白的功能，从而使其无法发挥诸如DNA修复等保护性的角色，这就会使得细胞更易于经历遗传改变，并加速肿瘤的发生。

　　【8】Nat Med：重磅！科学家解读抗癌基因p53的神奇奥秘！

　　doi：10.1038/s41591-018-0043-5

　　近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自澳大利亚沃尔特与伊丽莎研究所（Walter and Eliza Hall Institute）的科学家们通过研究发现，在人类机体正常DNA修复过程中正常发挥功能的一类特殊基因对于p53的功能或许非常重要，相关研究结果或能帮助研究人员更好地鉴别出特定类型癌症发病风险较高的患者，同时也有望帮助开发出治疗癌症更加安全、高效的疗法。

　　这项研究中，研究人员首次检测了p53如何抑制癌症的生长；研究者Janic说道，这是一项令人兴奋、史无前例的发现，我们发现，DNA修复基因MLH1和额外的DNA修复基因对于p53抑制B细胞淋巴瘤的发生至关重要；MLH1是p53用来抵御癌症的强大武器，其能帮助临床医生对患者进行早期诊断，并且开发出更加安全和有针对性的疗法。比如，如果患者有携带突变的淋巴瘤（即DNA修复机制功能缺失），医生就能有效避免使用特定的DNA损伤疗法，比如化疗等，因为这些疗法或许会让癌症更加恶化。

　　【9】Cell Death Differ：p53突变增强乳腺癌进展环状RNA成克星

　　doi：10.1038/s41418-018-0115-6

　　许多类型的癌症中都存在TP53基因的突变，产生TP53突变的蛋白。突变的p53蛋白失去野生型p53的活性，获得了新功能促进恶性肿瘤进展。在缺少野生型p53活性的细胞中，不同的p53突变会获得新功能为细胞带来不同的特性。直接靶向突变p53所产生的不良结果实现对癌细胞生存的抑制是非常困难的。

　　最近来自加拿大的研究人员利用突变p53无法结合H2AX这一事实找到了一个变通方法，基于此开发了一个新方法抑制突变p53获得的新功能。研究表明环状RNA circ-Ccnb1能够抑制三个p53突变的功能。

　　【10】Nat Commun：突破！科学家阐明如何有效释放p53的抗癌潜力？

　　doi：10.1038/s41467-017-02097-9

　　肿瘤蛋白p53是癌细胞命运的重要决定因素之一，其能决定在应对压力时细胞是否会分裂或死亡；近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自罗兹韦尔公园癌症研究所的研究人员通过研究发现了细胞调节重要多功能肿瘤抑制子的新型分子机制，这或为后期癌症研究和疗法的开发提供了新的思路和基础。

　　p53能被多种形式的细胞压力所次级，比如暴露于辐射和致癌物中等，研究者表示，在细胞核和细胞质所有的p53中，有超过一半的p53都会被蛋白酶D（PEPD）约束和抑制；在正常状况下，PEPD对p53的抑制对于细胞存活非常必要，但在癌细胞中，PEPD对于肿瘤的生长却至关重要，因此PEPD和p53之间形成的复杂关系或许对于细胞存活很重要。

癌症肿瘤 p53

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周锦帆