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电化学: 有机合成方法学的一个新热门？
有机化学的发展经历了数百年的历史，从传统的合成方法发展到过渡金属参与的反应，催生了一系列新颖热门的方向。目前，定位C-H键活化、光致氧化还原催化等领域如日中天，为大家广泛关注。
有机合成方法学接下来的热门方向会是什么？近十年来逐步发展的有机电化学合成很可能接此重任。电化学在有机合成中已经取得了一些重大的突破，例如P. S. Baran课题组报道了电化学烯丙基位氧化（Nature, 2016, 533, 78-81）及S. S. Stahl课题组报道了电化学醇氧化成醛的反应（Nature, 2016, 535, 406-410）。
近日，武汉大学的雷爱文教授（点击查看介绍）课题组报道了电极作用下吲哚与硫酚的脱氢偶联反应高效构建C-S键，这是首例结合电化学的C-S键构建反应。
首先作者选择N-甲基吲哚与4-氯苯硫酚作为模板底物对反应条件进行优化，通过对电流大小、盐、溶剂以及电极种类进行了筛选，发现采用Pt电极、电流为12 mA、LiClO4作为盐、乙腈为溶剂时，反应效果最好。
图 1. 条件优化。图片来源： Angew. Chem. Int. Ed
随后，作者对该类反应的底物适用性进行了考察（图2），他们发现多数不同取代基取代的硫酚反应效果较为理想，而4-甲氧基硫酚反应效果较差，产率只有38%。作者同样对不同吲哚底物的反应效果进行了考察，同样得到令人满意的底物普适性。
图 2. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed
作者随后同样尝试了其它富电子底物的反应情况（图3），证明该反应具有更为广阔的应用前景，富电子底物如芳香醚、胺、酚、吡咯、噻吩等底物均可发生反应。
图 3. 不同富电子底物的反应情况。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者还对该反应进了机理验证（图4），首先在反应体系中加入自由基抑制剂TEMPO，发现该反应完全被抑制，这说明该类反应很可能经由自由基历程；随后作者尝试对反应自由基中间体进行捕获，加入了15倍当量的P(OEt)3，得到64%的产物4a，这说明在反应体系中可能存在吲哚自由基中间体；作者接着在标准条件下不加入吲哚底物，发现反应定量得到二硫醚产物，说明在反应条件下可能存在二硫醚中间体；最后作者尝试了标准条件下吲哚与二硫醚反应，反应中额外加入甲醇作为质子源，最终以56%的产率得到偶联产物3aa，该结果表明反应中可能涉及吲哚与二硫醚的偶联过程。
图 4. 机理验证。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
通过对反应中二硫醚浓度的检测（图5, (a)），可以看出反应初始便生成大量二硫醚，随着反应的进行，二硫醚的浓度几乎保持不变，但只维持在40%左右的产率，这说明反应过程中二硫醚同时参与了反应。通过对原料1a及2a的循环伏安图（图5, b）的分析可以看出，在电压达到1.28 V时两者即可发生氧化，而反应过程中电压为1.8-2.2 V，因此存在以上氧化过程。
图 5.反应中产物产率曲线图（a）及循环伏安图（b）。图片来源： Angew. Chem. Int. Ed.
通过以上信息，作者提出该反应可能的机理。在Pt电极阳极作用下，硫酚发生单电子转移氧化成自由基，自由基随后迅速二聚成二硫醚。同时，在Pt电极阳极作用下，N-甲基吲哚也被氧化成吲哚自由基中间体与硫自由基或二硫醚反应，进而去质子生成偶联产物。反应过程中伴随着阴极还原硫酚产生氢气。
图 6. 反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
—— 总结 ——
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雷爱文课题组报道了电极作用下N-甲基吲哚与硫酚偶联高效构建C-S键。反应温和高效，底物适用性好，且体系简单，环境友好。
电化学在有机合成方法学中取得越来越广泛的应用，无疑值得期待。然而，这一应用当前阶段究竟去到了哪个程度呢？听听全球科研大牛Phil S. Baran在美国化学会上的主题演讲吧，全场近2000人聆听，过程中无一人离席。
