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24种中性粒细胞来源的细胞因子

中性粒细胞表达/产生促炎/抗炎细胞因子、趋化因子、免疫调节细胞因子、TNF超家族成员和血管生成/纤维化因子等多种细胞因子。

随着技术提升,研究确定其产生的细胞因子也越多、越明确,越有助于了解中性粒细胞在不同类型炎症过程中的地位。

通常,中性粒细胞组成或在微环境刺激激活后表达和产生细胞因子。其上游刺激因素包括集落刺激因子和细胞因子受体、G 蛋白偶联、Fcγ、补体受体和PRR等。

除了趋化因子,促炎细胞因子也是中性粒细胞行使其快速免疫响应作用的重要部分。已知人和小鼠中性粒细胞产生或表达的细胞因子包括:

小鼠
IL-1α++
IL-1β++
IL-1Ra++
IL-4++
IL-6++
IL-10++
IL-12++
IL-17++
IL-18++
IL-21++
IL-22++
IL-23++
IL-27+
IFN-β++
IFN-γ++
TGF-β++
G-CSF++
M-CSF++
TNF-α++
APRIL++
BAFF++
MIF+
TSLP+
SCF+

IL-1β

IL-1β是经典的炎性细胞因子,例如在肥胖等全身性炎症中,脂肪组织能够产生高水平TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8,导致中性粒细胞的扩张。

不过中性粒细胞同样能够依赖于与脂肪细胞的相互作用以表达IL-1β。

在脂肪细胞功能障碍的早期阶段,最初的炎症反应的特征是中性粒细胞浸润到脂肪组织中。脂肪组织的慢性低度炎症则进一步导致中性粒细胞的活化。

肥胖个体的中性粒细胞呈现活化表型,表现为血浆中髓过氧化物酶和中性粒细胞弹性蛋白酶浓度升高,CD66b表达增加。激活的中性粒细胞通过刺激NF-κB信号通路,增加IL-1β的表达。


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Cells

此外,来自脂肪细胞溶脂的游离脂肪酸也可以吸引中性粒细胞并刺激它们产生更多的IL-1β,从而激活其他脂肪细胞和免疫细胞。

在关节炎模型中,免疫复合物激活的中性粒细胞发生基因表达变化并产生IL-1β,IL-1β激发常驻滑膜组织细胞(如成纤维细胞样滑膜细胞)进一步产生吸引中性粒细胞的趋化因子,造成中性粒细胞功能扩增。

IL-6

中性粒细胞能够表达或者产生IL-6,实现其后续影响巨噬细胞的功能。例如在肥胖炎症中,IL-6信号转导驱动脂肪组织巨噬细胞的自我更新和选择性激活。

一方面IL-6/IL-4Rα信号通路能中和巨噬细胞的增殖,通过IL-4Rα介导对巨噬细胞的抗炎作用;

另一方面,IL-6还可以独立于IL-6/IL-4Rα轴介导巨噬细胞向M2样极化和增殖。

同时,IL-6可以增加IL-10的产生。

在自身免疫性疾病中,一定比例的中性粒细胞表现出IL-6的表达上调。例如在狼疮肾炎中,中性粒细胞可以通过SLC7A11提供IL-6以促进B细胞的铁死亡抵抗,抑制SLC7A11可以显著增强B细胞的铁死亡,并减少B细胞增殖。

IL-6同样能调节中性粒细胞,功能包括:

1,介导骨髓中性粒细胞以IL-8依赖性的迁移;

2,调节急性炎症环境中中性粒细胞的运输;

3,诱导中性粒细胞脱颗粒;

4,提高中性粒细胞活化水平;

5,增强中性粒细胞杀伤能力;

6,以及降低其产生的IL-17A造成的自身免疫性疾病机制等等。

IL-17和IFN-γ

中性粒细胞影响Th17细胞分化和功能,但是对于中性粒细胞是否能直接产生或者表达IL-17和IFN-γ的效力尚无人体数据结论。

在小鼠模型中,有研究发现中性粒细胞在嗜肺李斯特菌感染期间产生IL-17A同型二聚体,但不产生IFN-γ。中性粒细胞通过其衍生的IL-17A以旁分泌的方式诱导IFN-γ的抗炎抗菌功能。此外,中性粒细胞产生的IL-17还能协调IFN-γ介导的M1促炎巨噬细胞编程。

在肾缺血再灌注损伤小鼠模型中,观察到IL-23和IL-12激活的Gr-1+ 中性粒细胞是IL-17A的主要来源,而非Th17细胞。

对于IFN-γ,结论则不那么统一。也有一些小鼠模型研究认为在病原体感染产生的免疫炎症响应中,中性粒细胞分泌IFNγ,不依赖TLR11,并显著降低病原体载量,从而延长小鼠存活期。

迁移的中性粒细胞负责在肺炎感染早期产生IFN-γ,进而调节小鼠的细菌清除。这种IFN-γ的产生不依赖于IL-12、CD44、TLR2、TLR4、TRIF 和Nrf2等因子。

IL-26:助长全身炎症

IL-26属于IL-10家族,已被证明在许多自身免疫性和感染性炎症性疾病中起重要作用。IL-26在从鱼类到人类的各种脊椎动物中广泛表达,但在小鼠和大鼠中没有表达。

其独特功能还包括通过形成毛孔直接杀死细胞外细菌,以及参与TLR9介导的DNA传感等。几项研究也表明IL-26在银屑病中发挥重要作用。

在炎症性自身免疫性疾病中,通常认为Th17细胞是IL-26最广泛的来源,但新的研究发现,中性粒细胞可能才是自身炎症环境下主要分泌IL-26的细胞。

IL-26在脓疱型银屑病中的表达水平远远高于更常见的寻常型银屑病,这表明IL-26在自身炎症性银屑病中发挥了特殊的作用。并且这种影响自身炎症的IL-26主要来源于中性粒细胞。

研究人员认为,IL-26结构性地存在于中性粒细胞中,并储存在其初级颗粒中,在细胞脱颗粒过程中与其他初级颗粒蛋白一起释放。


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J Exp Med

尽管IL-26不能单独激活中性粒细胞,但它可以通过两种结合机制触发对中性粒细胞的反影响。

一方面,它通过传统的IL-26受体激活角质形成细胞,导致IL-1α和CXC趋化因子的释放以及伴随的中性粒细胞募集;

另一方面,与细菌DNA结合后的IL-26可以通过TLR9激活中性粒细胞,导致招募的中性粒细胞进一步激活,释放IL-1β和CXCL8。

1976年发现的IL-2,在整个免疫治疗史上,有着不可替代的位置。Rosenberg称之为第一个人类肿瘤有效的免疫治疗方法。

来源:闲谈 Immunology

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