临床质谱先锋应用专栏 | 罕见病X-ALD可靠诊断方法

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临床质谱先锋应用专栏 | 罕见病X-ALD可靠诊断方法

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2019.1.18

写在开头

串联液质技术在新生儿疾病筛查、药物浓度监测、体内激素和营养素检测等方面发挥着越来越重要的作用，是现在临床上的应用热点。

但质谱的临床应用不仅限于此，国内很多医院开始前瞻性地探索利用质谱平台开展对疑难杂症的临床诊疗决策有重要帮助而常规检测方法无法实现的检测项目，为解决临床难题提供有力方案。

SCIEX特开辟了“临床质谱先锋应用专栏”，将持续为大家带来创新的具有开拓性的质谱临床应用资讯，让质谱更好更多的为临床服务。

北京协和医院检验科开展血清极长链脂肪酸（LC-MS/MS）检测

以下疾病信息来自荷兰阿姆斯特丹学术医学中心（AMC）Marc Engelen博士等主编的ALD专业网站（https://adrenoleukodystrophy.info/），该网站致力于ALD信息的共享以及与诸多具有不同专业领域的ALD专家进行协作。

网站主要编者：

X-连锁肾上腺脑白质营养不良

（X-Adrenoleukodystrophy，X-ALD）

发病原因

X连锁隐性遗传病。主要病因为ABCD1基因突变导致过氧化物酶体缺陷，引起极长链脂肪酸（VLCFA）在体内蓄积。该病主要累及肾上腺和脑白质，发病率约为0.5/10万～1/10万，婴幼儿、青少年以及成年期均可发病，但半数以上病人于儿童或青少年期起病。

图1，X-ALD发病原因

临床表现

本病临床表现复杂，主要表现为进行性精神运动障碍，视力及听力下降和（或）肾上腺皮质功能低下等，需与脑卒中、脊髓病、痉挛性截瘫、精神疾病等鉴别。

男性ALD患者在出生时没有任何症状。根据其发病年龄和症状不同可主要分为三个表型：肾上腺功能不全，脊髓病，脑ALD。下图中彩色条表示肾上腺功能不全（蓝条）、脊髓病（紫条）和脑ALD（灰条）发病的年龄范围。肾上腺功能不全早在5个月大时可能出现，可能出现疲乏、非特异性胃肠道症状、呕吐、晨起头痛等。成年后，男性总是发展成慢性进行性脊髓病，表现为下肢进行性僵硬和无力，括约肌控制异常。脑ALD可以发生在任何年龄，最年轻的病人在3岁，受累男孩通常表现为学习障碍和行为问题，随后出现认知行为异常、失明或四肢轻瘫。

图2 男性ALD患者随年龄的临床表现

携带有缺陷基因的女性过去被称为“携带者”，因为人们认为这些女性中只有一小部分会产生临床症状。然而，现在很清楚，情况并非如此。女性的临床症状比男性稍轻，然而，80%的ALD女性最终会产生症状，在60岁时出现与脊髓病相关的体征和症状。女性ALD患者很少发生肾上腺功能不全或脑ALD症状。

遗传情况

（左）如果母亲是ALD缺陷基因的携带者，那么对于每个新生儿，她都有以下可能的结果：当孩子是女儿时，女儿有50%的机会获得ALD缺陷基因，50%的机会正常。如果孩子是男孩，孩子有50%的机会患有ALD，50%的机会正常。（右）对于X连锁疾病，如ALD的父亲有孩子，那么他所有的儿子将没有这种疾病，因为父亲总是把他的Y染色体传给他的儿子。然而，他所有的女儿都将继承有缺陷的ALD基因（他总是把他唯一的（受影响的）X染色体传给他的女儿）。

图3，X-ALD家族遗传情况

治疗手段

目前尚无有效的治疗方法，但是在疾病早期可根据患者的症状类型，采用饮食调整、药物治疗、骨髓移植、造血干细胞治疗等方式进行预防或对早期症状进行治疗，可有效提高患者生活质量并延长生命，因此早期诊疗至关重要。

2009年，Nathalie Cartier博士和Patrick Aubourg博士及其同事(法国巴黎圣文森特德保罗医院)报告了利用基因疗法成功地治疗了两个7岁男孩的早期大脑ALD症状(Cartier et al. Science)。

图4，接受造血干细胞移植前后ALD-DRS分数变化情况

ALD-DRS为ALD残疾程度评分表，从0，I，II，III， IV残疾程度依次升高。从上表中看出，残疾程度越低（疾病越初期），接受移植后，保持相同或低于HSCT前评分的比例越高（治疗效果越好）。（Peters et al. (2004)）

极长链脂肪酸

Very long chain fatty acid, VLCFA

由22及更多的碳原子组成的脂肪酸，包括C22:0、C24:0、C26:0等，正常情况下通过β氧化作用在过氧化物酶体中分解代谢。血清VLCFA增高是诊断ALD的主要生化指标物，尤其是C26:0/C22:0，C24:0/C22:0比值，为早期诊断肾上腺脑白质营养不良、过氧化物酶体功能评估提供重要的实验室证据。