分享至
Nature Portfolio | 探寻记忆功能形成的分子机制
有人过目不忘，有人过目即忘，为什么会有这么大的个体差异？即便是同一个人，也可能年轻时记忆超群，年老了记忆衰退，这又是为什么？说到记忆力，就不得不提海马体，它是将短时记忆信息加工，并形成长时记忆的重要大脑结构，并对空间信息处理和定向导航也起着重要作用。然而，我们对人类海马体发育的细胞和分子机制一直知之甚少。
海马体（图中红色部分）是参与空间导航、记忆和学习的重要大脑结构。来源：SCIEPRO/GETTY
2020年1月，中国科学院生物物理研究所研究员王晓群和北京师范大学教授吴倩等人在《自然》期刊上发表了论文[1]，揭示了人类海马体的动态发育过程，绘制了海马发育细胞图谱，以期阐明记忆功能环路形成的分子机制。
海马体（Hippocampus）是人类大脑边缘系统的重要组成部分，位于大脑丘脑和内侧颞叶之间，因形似海马这种海洋动物而得名。根据相关研究，海马体不但与记忆功能和空间信息处理密不可分，还和多种疾病的发病机制相关。这类疾病包括癫痫、抑郁症、自闭症、阿尔茨海默症等等。以阿尔茨海默症为例，这是一种神经退行性疾病，其症状包括记忆力逐渐衰退，学习困难，语言障碍、定向障碍等，直接与海马体功能受损相关。有鉴于此，一直以来，心理学家、神经科学家和临床医生等都致力于破解海马体的奥秘；研究人脑海马体的发育，其意义不言而喻。
王晓群和吴倩联合课题组通过高通量单细胞转录组技术，对人类胚胎期的海马体单细胞进行了测序。具体来说，他们利用单细胞RNA测序和染色质转座酶可及性测序分析（ATAC-Seq），尝试揭示发育过程中人脑海马体的细胞类型、细胞系、分子特征和转录调控。ATAC-Seq是一种利用转座酶研究全基因组范围内的染色质可及性的高通量测序方法，被认为是创新性的表观遗传学研究技术。运用这种方法，研究人员分析了孕期16-27周人脑海马体的30,416个细胞，并将其划分为了47个细胞亚型，发现发育中的人脑海马体单细胞具有显著的分子多样性。同时，人类海马体和前额叶皮层转录组的对比分析显示，二者的神经元发育存在差异；少突胶质细胞可能参与了发育早期海马体神经元的成熟，但在前额叶皮层中却未曾出现。
研究人员还揭示了海马体神经元的动态发育过程。他们发现兴奋性神经元分为三个发育阶段：孕16-18周主要是神经发生；孕20-22周为轴突生成，神经元开始逐渐成熟；孕25-27周为功能发育，初步形成具有功能的神经网络。
针对PROX1这种对海马体颗粒细胞产生和齿状回形成具有重要意义的转录因子，研究人员发现了其与LEF1和TCF4的潜在结合位点。鉴于LEF1和TCF4是参与WNT信号传导通路的两种转录因子，这表明WNT信号通路对齿状回颗粒细胞的形成至关重要。
课题组还对比了人类与啮齿类动物海马的关键差异。转录组学关联分析显示，在人类孕16-20周时，其海马体的分子特征已与小鼠在出生后0-5天的海马体分子特征相似。这表明人类胚胎海马体发育早于小鼠，但是持续时间更长，两个物种之间的基因表达存在差异。研究人员进而筛选出了一系列人类海马体特有的基因，并印证了WNT信号通路与海马齿状回区发育的关系。
这项研究利用单细胞技术，鉴定出了人脑海马体发育过程中的细胞类型多样性及一些关键基因，系统性地揭示了基因表达轨迹、转录调控网络和信号转导途径。这些研究结果为未来进一步探索人类海马体的发育和功能铺平了道路，也为研究相关疾病、开发治疗方案奠定了基础。
参考文献：
1. Zhong, S., Ding, W., Sun, L. et al. Decoding the development of the human hippocampus. Nature 577, 531–536 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1917-5
© nature
Nature | doi:10.1038/s41586-019-1917-5
中文内容仅供参考，一切内容以英文原版为准，
Decoding the development of the human hippocampus
© 2021 Springer Nature Limited. All Rights Reserved
点“在看”分享给你的朋友们 ▼
