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单细胞转录组“遍地开花”，多组学联合“如虎添翼”

中科新生命蛋白代谢多组学

2021.8.17

近几年来，单细胞转录组测序技术一直是顶刊讨论热度极高的话题。单细胞转录组测序，不仅可以研究细胞之间的异质性，还可以得到基因的表达谱信息等。但生命活动是一个复杂的动态变化过程，仅靠单个组学层面的研究不足以全面体现生命进程的变化。因此，我们精心梳理了多篇高分文献，总结了单细胞转录组与传统组学技术的多组学联合思路。

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联合策略

1. 单细胞转录组+bulk 转录组+蛋白组+代谢组，中心法则全解析

利用转录组+蛋白组+代谢组三组学联合研究模式，可以更有效挖掘表型-基因之间的调控关系。然而，细胞是生命活动的基本单元，对细胞的精确认知是理解细胞在生理和病理过程中功能的先决条件。在组织、器官或个体中，细胞具有非常大的异质性，而传统的研究手段针对大量细胞进行分析，得到的是大量细胞的平均结果，无法区分不同细胞对于整体结果的具体贡献值，从而忽视或掩盖了单个细胞的异质性，不能完全捕捉细胞的复杂性、多样性以及功能的不同。转录组-蛋白组-代谢组，联合单细胞转录组可以全方位、多层次、立体化的描绘复杂的生物学进程，成为解析生命进程的有力工具。

文献案例一

◆ 技术路线

在这项研究中，作者使用单细胞转录组学和蛋白质组学来量化 30 种细胞类型的细胞活动状态的变化，并系统绘制了小鼠肺细胞衰老谱图。

◆ 详细解读（点击文章题目进行查看）

【单细胞多组学】Nat Commun | 单细胞转录组学+蛋白质组学揭示肺衰老机制

文献案例二

◆ 技术路线

该研究通过构建肥胖小鼠模型，并利用单细胞转录组测序、蛋白质组、代谢组等技术揭示了在高脂肪饮食条件下，肿瘤细胞可以重塑肿瘤微环境中的系统代谢途径，间接的影响免疫细胞的肿瘤浸润以及抗肿瘤免疫。

◆ 详细解读（点击文章题目进行查看）

Cell |【单细胞多组学】揭示肥胖竟会抑制肿瘤免疫？

文献案例三

Th2 细胞在过敏症（如哮喘）中起致病作用，但目前仍缺乏其转录谱相关研究。本文通过单细胞转录组测序技术阐明对室内尘螨有反应的 Th2 细胞中独特的基因表达特征，并结合代谢组学表明致病性气道 Th2 细胞高度富集与脂质代谢相关的基因。

文献案例四

心力衰竭（HF）是急性心肌梗死（MI）的最常见的远期并发症。了解与MI后HF相关的血浆蛋白及其基因表达可能会为发现生物标志物和药物靶标确定新的候选对象。研究人员通过大规模人血浆蛋白质组学，结合单细胞分辨率下与无偏倚的心脏转录组学交叉分析，为进一步进行MI后HF的机制研究和临床验证试验提供优先考虑的蛋白质候选物。

2. 单细胞转录组+16s/宏基因组+代谢组，肠道系统免疫全家福

基于肠-靶轴的多组学系统生物学研究是深入揭示肠道微生物功能的重要研究手段。其中，免疫系统作为一个全局性的系统，它与各种疾病与健康水平都息息相关。因此，肠-免疫轴的研究正如火如荼地展开。然而，免疫细胞的种类非常复杂，传统的转录组、蛋白质组等技术手段很难精确表征免疫系统的响应机制。而单细胞转录组测序不仅可以区分不同样本的免疫细胞亚型比例差异，也可以检测特定细胞亚型中的差异表达基因。当结合其它肠道微生物研究常用的组学手段，如扩增子测序，宏基因组，代谢组等，单细胞多组学联合可以帮助研究者们更好地描绘肠道微生物介导的免疫调控机制。

文献案例一

该研究利用微生物组、代谢组、单细胞转录组等技术系统阐明了基于“次级胆汁酸-pDCs-I型干扰素-Ly6C单核细胞”的肠-免疫轴调控途径，为揭开肠道微生物免疫机制的神秘面纱提供了关键信息。

◆ 详细解读（点击文章题目进行查看）

Cell | 单细胞多组学揭示肠道微生物帮助免疫系统抵抗病毒感染机制

文献案例二

◆ 技术路线

该研究通过16s、宏基因组、宏蛋白组、质谱流式、代谢组等多维数据确定了两种针对微生物群的饮食干预措施如何影响健康成人的人体微生物组，发现富含发酵食物的饮食方式或能增强机体肠道菌群的多样性并降低炎性标记物的水平。

◆ 详细解读（点击文章题目进行查看）

Cell | 肠道微生物又立功了：泡菜配酸奶，提升免疫力

文献案例三

宿主微生物组在肠道中的定殖对B细胞活化和抗体分泌至关重要，肠道微生物作为体内最大的异源抗原在塑造B细胞抗原受体组库作用的相关研究备受关注，但是该方向的深入探讨受限于微生物组的高度复杂多样性和B细胞组库的高度个体差异化。近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自伯尔尼大学等机构的科学家们通过单一种类、可控、可逆的细菌菌群刺激无菌小鼠，并利用单细胞测序技术深入阐释了菌群在粘膜免疫系统和系统性免疫系统中通过不同的作用方式参与B细胞抗原受体组库形成过程，以及由此带来的针对宿主微生物组不同的B细胞免疫活化和作用方式。

文献案例四

微塑料 (MPs) 作为广泛的污染对水生生物构成了高风险。然而，目前对 MP 毒性的理解是基于细胞群来测量的。该研究使用单细胞 RNA 测序来确定暴露于三种大小PS-MP的斑马鱼肠道细胞的转录组异质性，并结合肠道微生物群的变化，结果发现三种大小的 PS-MP 都诱导了肠道免疫细胞的功能障碍（包括对吞噬体的影响和免疫系统过程的调节）并增加了病原菌的丰度。

通过盘点多篇高水平的单细胞多组学研究成果，我们整理出了关于单细胞多组学联合解决方案的研究思路：