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武汉迈特维尔生物科技有限公司
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客户文章 | 临床指标+全谱代谢组揭示重症新冠患者康复出院3个月后肾功能变化

迈维代谢
2021.11.01



 ● 期刊：BBA-MOL BASIS DIS

 ● 发表时间：2021.10.14



前言

2021年10月14日，华中科技大学同济医学院附属协和医院金阳课题组在BBA - Molecular Basis of Disease期刊在线发表了题为“Changes in glomerular filtration rate and metabolomic differences in severely ill coronavirus disease survivors 3 months after discharge”的研究论文。该研究重点关注了eGFR(基于Scr和Cys-c水平)的变化及其与肾功能相关的血浆代谢组学差异。迈维代谢为该研究提供了全谱代谢组学检测和分析的技术支持。



2019冠状病毒病(COVID-19)正在全球范围内迅速蔓延，是一场全球公共卫生危机。截至2021年3月21日，已有超过1.21亿确诊病例，超过260万人死亡。急性肾损伤(Acute kidney injury, AKI)是COVID-19的主要并发症，根据以往研究，住院患者的急性肾损伤发生率为36.6% ~56.9%。此外，AKI是COVID-19患者死亡的一个重要危险因素。美国最近的一项研究表明，三分之一的COVID-19并发AKI的患者在出院后21天肾功能才恢复。


与非COVID-19的AKI患者相比，COVID-19并发AKI的患者在出院后eGFR下降率更高。因此，COVID-19患者的长期肾脏后果在很大程度上是未知的，特别是重症患者，因此，早期发现和准确监测COVID-19患者的eGFR下降，可以改善护理，推迟进展到终末期肾脏疾病。估计肾小球滤过率( eGFR)是诊断和评价肾脏疾病最常用的指标。然而，以往研究中报道的肾小球滤过率(eGFR)仅根据肌酐(Scr)水平估计，但基于Scr和胱抑素C (Cys-c)水平的eGFR计算比单一指标更准确。


此外，作者所在的课题组之前已经揭示过COVID-19患者出院后3个月的血浆代谢组特征和肺后遗症。因此，在此研究的基础上，作者进一步探讨COVID- 19重症患者住院至出院后3个月eGFR(基于Scr和Cys-c水平计算)的变化及其与肾功能相关的代谢组学差异。






NO.1

重症COVID-19患者出院3个月后eGFR改变模式和其他临床变量

在本研究中，89例重症COVID-19康复患者根据肾功能分为三组。NNeGFR、NAeGFR和AAeGFR组分别有20、25和44例患者。所有患者在研究期间前均未接受持续肾替代治疗，但所有患者在住院期间均接受鼻导管吸氧。其中10例(11.2%)患者接受了机械通气，包括4例(4.5%)患者接受了插管，6例(6.7%)患者接受了无创机械通气(表1)。


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表1 

注:连续变量以中位数(IQR)表示，分类变量以n(%)表示。连续变量分析采用Kruskal-Wallis (K-W)检验，三组间所有类别变量分析采用卡方检验或fisher精确检验。缩写:eGFR:估计的肾小球滤过率;eGFR正常，出院3个月时eGFR正常(≥90 mL/min / 1.73 m2)。eGFR异常，出院3个月时eGFR异常(<90 mL/min / 1.73 m2)。从住院到出院后3个月eGFR的三种变化模式:NNeGFR:住院期间和出院后3个月估计的肾小球滤过率(eGFR)正常;NAeGFR:住院期间eGFR正常，出院3个月时eGFR异常;AAeGFR:住院期间及出院后3个月eGFR异常;差:四分位范围;BMI:身体质量指数。


从发病到住院和住院的中位时间分别为11.0 天和39天(表1)。研究人群的平均年龄为61.5岁，而AAeGFR组的患者明显比其他两组的患者年龄大。NNeGFR组的BMI低于NAeGFR组和AAeGFR组。高血压患病率在AAeGFR组明显高于NNeGFR或NAeGFR组。治疗史，包括抗病毒、抗菌、糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白治疗，在不同eGFR改变模式的患者之间无显著差异。


然而，四个时间点的eGFR、Cys-c和Scr水平(入院AD;住院中期 MH;出院EH;出院3个月TD，三组患者的eGFR均显著降低(表1)。其他肾功能指标如Scr、Cys-c、尿酸(UA)水平均明显升高，出院3个月胸部CT表现、肝功能、炎症因子、凝血指标均有恢复趋势(图1)。从住院到出院3个月，各组肾脏指标均呈平行变化趋势。AAeGFR组的肾功能整体最差，但其他脏器指标在4个时间点三组间无明显差异(图1）。

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图1

具有不同eGFR变化模式(NNeGFR、NAeGFR和AAeGFR)的COVID-19重症患者代表性临床指标的动态变化分析入院时(AD)、住院中期(MH)、住院结束(EH)和出院3个月后(TD) 4个时间点的临床指标。显示各时间点临床指标四分位范围的中位数。红色水平虚线和蓝色水平虚线分别代表各指标参考范围的上下限。Scr,血清肌酐;Cys-c胱抑素C;BUN:血清尿素氮;LDH,乳酸脱氢酶;ALT,丙氨酸氨基转移酶;AST,天冬氨酸转氨酶。


NO.2

重症COVID-19患者出院3个月后eGFR异常的临床特征及危险因素

比较出院后3个月eGFR正常(NNeGFR组)和eGFR异常(NAeGFR组和AAeGFR组)的临床特征(表2)。单变量分析显示，年龄、BMI 、血小板计数、eGFR 、Cys-c、Scr 、BUN、LDH、c反应蛋白(CRP)，出院3个月时eGFR正常与异常患者差异显著。多因素分析显示，出院时年龄、BMI 、Cys-c水平是出院3个月eGFR异常的独立危险因素。


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表2 

注:采用单变量和多变量logistic回归分析对eGFR正常和异常患者出院时的变量进行比较。缩写:BMI:体重指数，NLR:中性粒细胞/淋巴细胞比率，TBIL:总胆红素，ALT:丙氨酸转氨酶，AST:天冬氨酸转氨酶，ALP:碱性磷酸酶，γ-GT: γ-谷氨酰转肽酶，eGFR:估计肾小球滤过率，BUN:血尿素氮，UA:尿酸，LDH:乳酸脱氢酶，CRP:c -反应蛋白，PT:凝血酶原时间，APTT:活化部分凝血活酶时间，FIB:纤维蛋白原，TT:凝血酶时间。

NO.3

出院3个月后eGFR变化模式不同的COVID-19重症患者之间的代谢组学差异

69例患者(NNeGFR组15例，NAeGFR组18例，AAeGFR组36例)血浆样本完成了代谢组学分析。血浆样品中鉴定了554个亲水性和590个疏水性代谢物，其中35个物质在AAeGFR vs. NNeGFR和AAeGFR vs. NAeGFR组都有差异(图2A-C)。


在OPLS-DA图中，将AAeGFR组患者的血浆样本与NNeGFR和NAeGFR组患者的血浆样本分离，表明AAeGFR组患者的代谢谱与NNeGFR和NAeGFR组患者的代谢谱明显不同(图2A)。


与NNeGFR和NAeGFR组相比，AAeGFR组的PC(O-18:2/18:1)、PC(O-20:4/ 20:4)、PS(18:2/20:0)、PE(P-18:1/16:0)和PE(P-18:2/18:1)水平降低，其他30种代谢物如氨基酸、核苷酸、羧酸和脂类等是升高的(图2C)。β-伪尿苷、尿苷和2-(二甲氨基)鸟苷是三组患者血浆中逐渐升高的代谢物(图2D)。这些证据揭示了COVID-19肾脏后遗症的病理代谢标志物。

 

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图2

不同eGFR变化模式(NNeGFR、NAeGFR和AAeGFR)出院 3个月的重症COVID-19患者血浆样本代谢物谱分析。(A)基于三组检测到的553个亲水性和590个疏水性代谢物的正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)得分图。(B)显示NNeGFR、NAeGFR和AAeGFR组患者差异代谢物数量的维恩图。(C) NAeGFR组和AAeGFR组患者与NNeGFR组患者35种差异代谢物的热图。(D)各组间三种典型代谢物表达水平的变化。


NO.4

eGFR异常患者出院3个月后代谢通路的差异

为了进一步分析代谢组学数据，作者进行了KEGG途径富集分析，以注释AAeGFR vs. NNeGFR和AAeGFR vs. NAeGFR组之间差异代谢物的潜在功能含义(图3A，B).AAeGFR与NNeGFR组的差异代谢物富集到19个代谢通路，而AAeGFR与NAeGFR组的差异代谢物富集到21个代谢通路。与肾功能高度相关的前四个通路包括半胱氨酸和蛋氨酸代谢、维生素B6代谢、色氨酸代谢和精氨酸生物合成途径。


其中，AAeGFR vs. NNeGFR组和AAeGFR vs. NAeGFR组维生素B6代谢和色氨酸代谢通路均明显增强。与肾功能密切相关的四个代谢通路的详细信息如图3C-F所示。在色氨酸代谢中起重要作用的 Kyn/Tryp比值和B6代谢的主要终端代谢物吡哆酸的水平在AAeGFR组显著高于NNeGFR和NAeGFR组(图3C, D)。此外，L -胱氨酸、半胱氨酸和蛋氨酸代谢的主要代谢物和尿素(尿素循环中的一种代谢物)在AAeGFR和NAeGFR组中高于NNeGFR组(图3E, F)。


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图3 

不同eGFR变化模式(NNeGFR、NAeGFR、AAeGFR) 3个月前出院的重症COVID-19患者代谢通路分析。(A, B) AAeGFR组与NNeGFR组差异代谢物KEGG通路富集分析(A) AAeGFR组与NAeGFR组差异代谢物KEGG通路富集分析(B)。气泡颜色代表p值，气泡大小代表代谢物富集比例。根据p值和富集率对KEGG通路进行排序。红色方框表示在AAeGFR vs. NNeGFR和AAeGFR vs. NAeGFR组或两者中富集的相对排名靠前的途径。(C- F)通过上述KEGG途径分析，筛选出的主要紊乱途径为(C)色氨酸代谢、(D)维生素B6代谢、(E)半胱氨酸和蛋氨酸代谢、(F)尿素循环(精氨酸生物合成)途径。所有变化显著的代谢物用红色或蓝色标记，并显示相应的散点图。


NO.5

肾功能指标与差异代谢物的相关性

为了进一步了解AAeGFR与NNeGFR、AAeGFR与NAeGFR组代谢物改变与肾功能表型的关系，作者将这些差异代谢物与eGFR、Cys-C、肌酐、BUN、UA、CRP、LDH等相关临床指标进行相关性分析(图4A-D)。β-假尿苷，2-(二甲氨基)鸟苷，Asp-Phe，尿苷，4-乙酰氨基丁酸，Asp-Phe甲酯，犬尿氨酸、5-甲氧基色氨酸(5-MTP)、N-乙酰苯丙氨酸、和N -乙酰苏氨酸与eGFR呈显著负相关，与Cys-C和肌酐呈正相关(图4B-D)。这提示血浆中这些代谢物的升高与肾功能的恶化有关。

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图4 

差异代谢物与典型临床指标的相关性。(A)相关矩阵显示7个临床指标与35个差异代谢物的spearman相关性。35种代谢物的排列顺序与图2C相同。正相关用红色表示，负相关用蓝色表示，圆圈的大小和颜色强度表示相关的大小。红色方框表示Spearman相关系数|r| ＞0.5。(B-D)- log(p)和correlation coefficient (r)生成的散点图显示了三个临床指标(eGFR、Cys-c、肌酐)与35种差异代谢物的关系。水平虚线为分界线，p值为0.05，垂直虚线为相关系数|r| = 0.5的分界线。


研究结果显示了COVID-19重症患者从住院到出院后3个月的eGFR变化，以及不同eGFR变化模式患者之间的代谢组学差异。通路分析显示，色氨酸代谢、半胱氨酸和蛋氨酸代谢、维生素B6代谢和尿素循环是4个主要受到扰动的代谢通路。这些通路的紊乱与肾功能异常有关，可能与COVID-19引起的肾脏后遗症有关。代谢产物含量的改变是eGFR降低的结果，这些发现可以为帮助COVID-19患者恢复肾功能提供潜在的治疗方法。


本文采用迈维代谢明星代谢组学产品——全谱代谢组检测方案，在此基础上，迈维代谢现已推出全谱PLUS代谢组学检测方案，欢迎广大科研工作者合作体验。


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