NMR助力新冠肺炎长期症状的风险评估和长期监测

布鲁克磁共振

2022.6.23

新冠病毒感染的不同阶段及其病理有其显著特征，包括从潜伏期和发病期，一直到康复期或（在某些情况下的）死亡。简而言之，感染的前一两天通常无症状，但已经具有传染性，然后新冠病毒（SARS-CoV-2）沿呼吸道向下迁移，触发免疫反应。大多数人在该阶段的症状相对温和，局限于上呼吸道和传导气道。但有些个体会出现异常的免疫反应，并发展成急性呼吸窘迫综合征——由于肺无法向身体的重要器官供应足够氧气，这种疾病会危及患者生命。这种过度的免疫反应与细胞因子的过度表达有关（有时也被称为“细胞因子风暴”），导致出现十分危险的全身炎症。
代谢组学研究可帮助揭示这些病理过程，且结合其它细胞和生化分析，可测量新冠病毒感染所引发的免疫反应。来自NMR COVID-19国际研究网络的研究人员，通过分析新冠肺炎患者的血浆代谢谱，利用NMR波谱技术验证该疾病是否具有分子水平的代谢标志物。因为能对代谢进行全面的定量研究，且能在一次测量中分析多种代谢物，所以NMR是这类研究的理想之选。
澳大利亚国家表型组学中心（ANPC）的一项重要研究显示，新冠病毒感染会引发复杂的全身代谢失调。由Jeremy Nicholson领导的团队，将这种代谢模式与主要呼吸道症状之外的多种器官特异性变化联系到了一起。西班牙生物科学合作研究中心（CIC bioGUNE）旗下的精准医疗和代谢实验室也有类似发现：新冠肺炎患者的脂蛋白谱和代谢谱发生了显著变化——与全身性疾病的表现一致。该团队报道了新冠肺炎患者复杂的脂蛋白谱，以及NMR谱图中炎症标志物GlycA信号的升高。通过利用非线性统计模型，他们基于这些脂蛋白谱和代谢谱成功地区分开新冠肺炎患者与非新冠肺炎患者，并与感染组的心血管疾病和肝损伤风险上升建立了关联。

与新冠肺炎长期症状有关的代谢真相

基于NMR的代谢组学也在成为描绘新冠肺炎病程和预测重症患者临床预后的开创性研究工具。越来越多的研究表明，一部分新冠病毒感染存活个体也未完全康复。这种疾病的持续存在被称为“新冠肺炎急性期后综合征”（PACS）或“长新冠（long COVID-19）”。患者报告的持续症状包括极度疲劳、呼吸短促、胸痛和胸闷，以及认知问题。
来自“COVID-19核磁共振联盟”的研究人员，发现了一系列在感染数周至数月后仍可检出的全身代谢和脂质组学标志物的变化，并将这些生物标志物转化为可用于监测患者PACS风险的工具，以支持及早进行有效治疗。基于该联盟所奠定的坚实基础，Nicholson的团队正在开发用于检测PACS患者全病程——从健康到生病（表型转换）再到恢复健康（表型转换）——的新冠肺炎全身代谢标志物的新指标。
该团队评估了新冠肺炎对非住院患者的长期影响，利用NMR和质谱（MS）技术分析了急性期后3个月的血浆样本，并记录了急性期和感染6个月后持续存在的症状。结果显示，大多数急性期后3个月的非住院PACS患者，表现出不同的与持续性炎症和代谢不稳定相关的代谢模式；而57%的急性期6个月后的患者持续存在一种或多种症状。
图1以健康个体、新冠病毒阳性个体和PACS患者的血浆作为样本，进行了10个代谢参数的比较。在随访的PACS患者中，有些参数（如新蝶呤、葡萄糖和ABA1）恢复到基线水平，而还有些参数（如牛磺酸和谷氨酰胺-谷氨酸比值）仍维持在急性感染期的水平。

图1. 健康个体、新冠病毒阳性个体和随访患者的单变量血浆代谢参数，显示出一系列个体和群体表型转换和未恢复的情况。（1）新蝶呤，（2）犬尿氨酸/色氨酸比值，（3）牛磺酸，（4）谷氨酰胺/谷氨酸比值，（5）葡萄糖，（6）脂蛋白ABA1组分，（7）糖蛋白A积分，（8）糖蛋白B积分，（9）SPC总/糖蛋白A比值，以及（10）脂蛋白-总血浆胆固醇。根据CC-BY-NC-ND许可，转载自()。

谷氨酸在多个器官系统（包括肾、心脏和大脑等）的细胞能量产生中发挥重要作用。它也是中枢神经系统（CNS）中的重要兴奋性氨基酸之一；它的水平升高可能引起急性损伤。谷氨酸与谷氨酰胺之间的关系，对于免疫细胞的内稳态至关重要——尤其是中枢神经系统中的T细胞和星形胶质细胞，它在其中起着免疫调节剂的作用。需要进一步研究来确定低谷氨酸 - 谷氨酰胺比值的临床意义，但大多数PACS患者持续存在低比值，提示新冠肺炎后持续的免疫代谢失调。
这些结果表明，新冠肺炎患者的机能恢复情况不同，许多患者在急性感染数月后仍显示出残留的生物标志物特征。研究人员首次使用NMR和MS技术测量了一些代谢参数的表型转换，并报道了无症状与有症状随访患者之间的显著代谢差异。Nicholson的团队采用独一无二的统计学方法，利用数学建模和机器学习将NMR和MS数据整合到一个数据集中，为PACS生物标志物识别和患者分层提供了高效的工具。

未来的展望

研究PACS所需的分析方法应采取高度标准化的工作流程，并能通过纵向研究中的大型临床队列提供可重现的结果。由于具有重现性、可转移性，以及对分子的浓度和动力学进行持续定量分析的能力，NMR已成为这些研究中越来越受欢迎的工具。“COVID-19核磁共振联盟”已从世界各地收集了许多样本，通过在全球范围内使用标准化方法进行合作，他们可以共享数据以获取可转移的结果。
例如，来自澳大利亚国家表型组学中心（ANPC）、西班牙生物科学合作研究中心（CIC bioGUNE）、伦敦帝国理工学院、瓦莱大学（哥伦比亚）和布鲁克公司的研究人员，对来自西班牙和澳大利亚的两个独立患者队列，进行了实验室间交叉验证研究。结果证明了基于NMR的代谢组学方法的稳健性，并为急性期新冠病毒感染确定了综合生物标志物。这类研究有助于我们了解代谢表型如何影响个体以及整个群体的疾病风险。
这些发现，结合ANPC的PACS研究以及“COVID-19核磁共振联盟”的其他成员正在进行的研究，对于开发可用于评价新冠肺炎患者个体患长期系统性疾病的风险的潜在代谢表型定量方法至关重要。不仅如此，我们还希望这些方法未来也能应用于其他疾病。

出处：the Pathologist, April 19th, 2022, https://thepathologist.com/diagnostics/after-the-storm作者：
Claire Cannet，布鲁克核磁临床行业经理。Manfred Spraul，布鲁克核磁应用、工业与临床部门首席技术官。

重要提示

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