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Lonza Cocoon全封闭式自动化细胞疗法在生产工艺中的优势和趋势
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近几十年，随着国内外政策的放行与大力支持，细胞疗法取得了飞速发展，细胞治疗相关的各项临床研究在全球相继开展，细胞治疗的相关企业也随之兴起，预计2025年市场值将超过340亿美元。
面对如此庞大市场，众多企业开始投身于细胞疗法的研发、试验、转化、生产等。其中，CAR-T细胞疗法以及干细胞疗法等，都离不开细胞在工艺中的获取和培养。然而，要获得足够安全且高活性的目标细胞，并不是一件简单的事。随着细胞治疗领域的飞速发展，研究者与生产企业对硬件设施的技术要求也在不断提高。
目前，在细胞疗法的生产制造上，传统人工操作已逐渐被淘汰，逐步被半自动化生产所取代，这种半自动化生产工艺相较于高强度的人工操作优势显而易见。半自动化的制造方法针对各个制造步骤采用模块化、分离的加工设备。在使用半自动化生产中能够减少部分手动处理以提高产能和吞吐量。虽然每个设备都可以单独访问，但是需要在制造链的每个生产环节进行精细化管理和规划并且半自动化生产由于依然需要依赖手动处理，不能有效满足细胞疗法在未来大规模生产中的快速扩产。
而细胞疗法在未来的发展中，若想快速实现大规模制造，全封闭式的自动化生产方式是更好的选择，在生产中能够在极大程度上降低人工成本，工艺制造更具灵活性。在未来，全封闭式自动化生产方式也将逐步取代现在的半自动化。目前，尽管商业化生产的自动化还没有很好的建立起来，特别是在自体细胞治疗方面，但是行业的风向现在已经开始转移。
细胞自动化工艺的前沿进展目前，市场上已经有多款全封闭式的自动化生产系统可供选择，但是各有优劣。与此同时，不同的细胞治疗产品对生产系统也有着不同的需求，若想构建一个最适合产品的自动化生产流程，需要对不同产品和设备有深入的了解。
Lonza的Cocoon®系统是一个自动化、封闭式的单一系统，能够帮助企业开发生产自体细胞治疗，通过自定义的程序可以应用于多种类型的细胞活化，增殖和收集等处理，包括CAR-T细胞疗法、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和间充质干细胞(MSC)等。
2018年Lonza收购Octane 80%的股权后，对Cocoon®系统进行了系统优化，提升了系统的稳定性，并获得了欧盟CE认证以及备案DMF等。通过该平台生产出来的细胞治疗产品将更容易通过了所有的监管、安全和质量要求。此外，Lonza与众多企业展开战略合作，使其Cocoon®系统能更广泛地应用于临床生产和商业化需求。
整合式细胞电转技术：
在大规模生产中，使用病毒对细胞进行基因编辑，其关键痛点是在GMP病毒载体的安全性问题、漫长的生产周期和高额的生产成本，非病毒介导的外源基因递送可以解决这些痛点。
Lonza的4D-Nucleofector™LV采用的是电穿孔技术，可用于多种类型细胞的非病毒转染方案。Lonza通过将Cocoon®平台和4D-Nucleofector™LV的联合应用，能够实现全封闭的非病毒介导的基因修饰和生产，实现大规模的临床免疫细胞治疗产品如CAR-T的制备。
细胞磁珠分选功能：
2022年4月，Lonza发布了第二代自动化细胞治疗生产仪器Cocoon®， 该平台在功能上进行了优化，包括在细胞结合、细胞分离和磁珠去除方面新的整合功能。
在肿瘤病人的细胞治疗产品中，由于患者自身情况不同带来的不同来源的起始细胞间也存在很大差异性。通过对起始细胞进行分选和分离出合适的靶细胞群对提供一致性的自体细胞治疗产品至关重要。
而Lonza在Cocoon®平台中增加的磁珠细胞分离，能够从细胞悬液和复杂基质中分选出特点的细胞类型。该技术在使用单克隆抗体偶联磁珠靶向细胞进行标记后，通过电磁场对偶联磁珠的吸附完成靶细胞群的分离。Lonza通过整合磁珠分选功能这一举措，进一步加强了Cocoon®平台在细胞治疗中在商业化方面的领先地位，能够有效帮助药企从研发推进到临床阶段。
众多国际性公司与Lonza达成合作
2019年3月，Lonza与以色列Sheba Medical建立合作伙伴关系，利用其定点护理(POC) Cocoon®细胞治疗生产平台，提供自动化和封闭式CAR-T生产。2021年8月，Lonza与以色列Sheba中心合作的一家医院宣布，通过使用Lonza公司Cocoon®生产平台生产的CD19 CAR-T细胞免疫疗法成功治疗多名患者，四分之三的患者显示完全缓解。
2021年6月，Lonza与CellPoint签署合作协议，CellPoint将利用在线xCellit平台以及Lonza的Cocoon®平台相结合，用于工作流管理并进行细胞疗法的生产。
2021年9月，Lonza和Trivira Immunologics宣布，首例HER2过表达癌症患者使用了Trilvia的研究性T细胞抗原偶联剂(TAC-T细胞)过继免疫疗法TACO1-HER2。该疗法主要使用了Lonza的Cocoon®平台进行生产，该平台位于加拿大Montréal的C3i中心公司。此次成功合作展示了Cocoon®平台在第三方生产基地（去中心化生产模式）生产细胞疗法产品的潜力。
2021年12月，Lonza与安捷伦合作，安捷伦的分析技术将被整合至龙沙Cocoon®平台中，以助力应对细胞疗法生产的挑战，并提升Cocoon®平台创建复杂工艺和患者特异性疗法的能力。这些技术将提供更多的过程控制和分析，以提供更稳定的细胞疗法产品。凭借此举，双方还将共同探索改变个性化细胞疗法的生产和实现方式。
2021年12月Leucid Bio宣布，与Lonza达成战略合作，Leucid将把龙沙作为首选制造商，同时Leucid将成为Lonza在自动化Cocoon®平台上的首选合作者之一。两家公司将共同努力，优化和简化Leucid CAR-T疗法的生产过程。
2022年4月，IsoPlexis 与 Lonza 展开深度合作，IsoLight全自动单细胞功能蛋白质组学分析系统，将用于Lonza旗下 Cocoon®全封闭自动化细胞生产平台的功能质量分析， IsoLight为细胞治疗产品的功能表征分析提供解决方案，以确保制造的细胞产品的功能效力。
在细胞疗法的生产工艺中，为了更好地解决工艺中的不足以及为尽快满足并提速全封闭式自动化系统在市场中的应用，Lonza不断对Cocoon®平台进行优化，而传说中的黑科技主要体现在Cocoon®平台功能的灵活性、可拓展、全封闭式系统、自动化控制以及产业化轻松着地。
Lonza Cocoon®全封闭自动化细胞治疗生产平台
丰富功能拓展：
Cocoon®适用于悬浮细胞、贴壁细胞生产，包括T细胞在内的各类血细胞、免疫细胞，集成了磁珠分选、病毒转导或细胞转染、细胞活化、增殖、收获在内的多个步骤，整个过程简化了从配方到最终产品的上游、下游细胞处理流程，形成了完整的细胞解决方案。
全封闭式系统：
Cocoon®全封闭一次性cassette耗材，提供37℃和4℃双区控制，通过最大程度上减少人工接触点，降低人为错误和环境洁净度的风险。Cocoon®作为封闭式细胞生产平台，摒除以往昂贵的A+B环境，采用C级环境即可完成操作，能够满足CAR-T、TCR-T工艺需求，提高了产品的整体安全性。
自动化控制：
在自动化的工艺流程由控制中枢监管，实现从磁珠分选，细胞转染，细胞激活扩增至收获全流程管控。全自动化控制系统，减少了人工误差，提高了产品的可靠性和可重复性。
产业化轻松着地：
Lonza的Cocoon®自动化生产增强了可控性以及可复制性，能够切实的满足产品从PD生产工艺到IND的过渡，并且符合GMP生产要求，只需平行放大，以此快速实现产业化的落地。
随着平台和工艺的发展，自动化的任务将变得越来越复杂。在达到完全的商业化模式之前，只有对生产工艺了解的越多才能更好地开发商业化工艺的系统、设备和传感器的自动化策略。而在未来，全封闭式自动化生产系统将逐步替代半自动化生产方式成为细胞疗法生产的主流，我们拭目以待吧。
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参考文献：
1.https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIzMTQ0Njg2Mw==&mid=2247485853&idx=1&sn=d0749a520f5ea51a79baff6213c18d83&scene=21
2.https://bioprocessintl.com/bioprocess-insider/therapeutic-class/lonza-teams-with-agilent-to-make-cell-therapy-cocoon-platform-smarter/
3.https://www.genengnews.com/sponsored/automating-aseptic-manufacturing-of-autologous-t-cell-therapies/
4.https://www.contractpharma.com/contents/view_breaking-news/2022-04-05/lonza-expands-cocoon-platform-with-magnetic-cell-selection-capabilities/
5.https://www.contractpharma.com/contents/view_breaking-news/2021-06-24/cellpoint-and-lonza-enter-car-t-cell-collaboration/
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