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Circulation | 心脏和心血管系统一区，代谢组学变化如何预测早期成年人心血管疾病发生？

鹿明生物

2022.11.09

前言

心血管疾病（CVD）早期、持续暴露于高心脏代谢风险（如血脂异常、血糖异常、高血压）会导致中年及以上的CVD大多心血管疾病风险在40岁个体逐渐显现。然而，大多数关于CVD的研究都集中在老年人身上，对年轻人群CVD的风险预测和分子发病机制的研究却十分匮乏，本篇将对早期诊断和预防干预措施方法的制定有重要的临床意义。

由密歇根大学Murthy教授课题组在医学一区，心脏和心血管系统一区Circulation期刊发表的题为“Comprehensive metabolic phenotyping refines cardiovascular risk in young adults ”（IF：39.918）的研究成果，作者首先对2330名年轻成年人（黑人和白人）队列利用代谢组学研究机体代谢轮廓的动态变化，结合不良CVD表型（心肌功能，心肺适应性，血管钙化等），揭示早期成年人与CVD疾病相关的机体代谢紊乱分子特征；然后采用弹性网络，PCA和Cox回归等统计学习算法建立CVD疾病代谢物风险得分；最后通过弗雷明汉心脏研究的1898名大队列进一步验证上述结果。探究了心血管与代谢组之间的关系与机理，描绘了心血管代谢组图谱，为心血管疾病的早期阻断提供了理论依据。

研究思路

研究方法

1. 实验方法

使用回归方法（包括弹性净PCA）计算代谢物和每个心血管表型之间的关联，将其组织为主要成分PCs，并根据CARDIA和FHS的结果进行回归。

2.代谢谱分析

LC-MS代谢组学进行心脏内代谢物的谱分析。

3.大队列进一步验证

研究结论

1. 代谢物表型关联和通路分析——确定年轻人的代谢功能障碍特征

首先对2330名黑人和白人进行代谢组学分析，通过线性回归模型分析CVD表型(包括心衰，血管和心肺适应性)与代谢/脂质分子之间的相关性，并且通过年龄，性别和种族对计算结果进行校正。结果表明：与亚临床CVD表型相关的几种代谢物在机制上与内皮功能障碍、胰岛素抵抗、氧化应激等不良表型的产生密切相关。计算机网络方法发现了CVD模型系统中涉及的心肌和血管重塑的典型途径，包括脑源性神经营养因子信号、NO/cGMP途径、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、维生素D、MAPK信号，以及通过甲基CpG结合蛋白-2（MECP2）信号传导的转录调节等都在早期有显著的变化。

图1 | 成年早期的代谢物与心血管现象有关

2.年轻人心血管差异代谢物与脂质分子和CVD表型的关联分析

相对于极性代谢物，脂质代谢物之间的分子信息具有更大的相关性，特定代谢物组可能与心肌和血管表型有不同的关联。研究者使用弹性网络回归结合PCA的分析方法，挖掘与CVD不良表型相关的代谢物及其互作关系，以及通过主成分得分来判断代谢物对于心衰和血管表型参数的影响，以便建立CVD风险得分模型。

基于PCA的心肌和血管评分发现心衰和血管不良表型具有不同类别的差异代谢物，并且跨越多种机制途径和结果的代谢产物，包括肝脂肪变性、肠道微生物代谢（胡芦巴碱、马尿酸盐和肉桂酰甘氨酸），长寿和氧化应激（牛磺酸）、有氧代谢效率（泛酸）、一氧化氮调节、胶原蛋白代谢（羟脯氨酸）以及与血管损伤和炎症有关的各种其他代谢产物。结果辨明，较高的血管和心肌健康评分分别与较好的血管和心脏表型相关。在男性人群中血管相关代谢物得分较低，而在黑人人群中心衰相关代谢物得分较低。

图2| 成年早期心肌和血管健康的差异代谢物

3.与心血管症状相关的代谢物风险预测和生存曲线分析

在具有临床危险因素、代谢评分及其相互作用的模型中，30岁和40岁中测量的血管健康和心肌健康与临床CVD相关。心肌和血管健康的代谢评分最低的个体患CVD的风险最高。通过多变量生存曲线分别进行代谢物血管得分、心衰得分以及基于两者综合得分的血管-心衰的分析，另外1898名参与者的验证队列中，基于前期44个差异代谢物的血管得分、心衰得分和综合得分进行生存曲线分析，发现研究结果高度一致。利用代谢物得分可以有效进行CVD不良事件或死亡时间的预期风险的预测。

图3 | 年轻人的代谢性心肌和血管健康与长期心血管风险相关

研究结论

年轻人心肌和血管健康的代谢特征明确了与CVD相关的已知/新的代谢功能障碍途径。应将代谢健康的精确测量纳入风险分层，以在CVD的早期阶段阻断CVD。代谢组学（包括脂质组学）是发现心血管生物标志物，进行早期预测和风险评估的有力工具。

本文首先对2330名黑人和白人进行代谢组学和脂质分子表达，建立二者之间的相关性，随后通过统计学算法和权重得分模型建立，进行CVD不良事件或死亡时间的预期风险的预测。最后运用大队列岩本进一步验证，该文在深度研究和评估疾病的发生关系上是一个较典范的文章。

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参考文献

1. Zheng Y, Joyce BT, Hwang SJ, Ma J, Liu L, Allen NB, Krefman AE, Wang J, Gao T, Nannini DR, Zhang H, Jacobs DR Jr, Gross MD, Fornage M, Lewis CE, Schreiner PJ, Sidney S, Chen D, Greenland P, Levy D, Hou L, Lloyd-Jones DM. Association of Cardiovascular Health Through Young Adulthood With Genome-Wide DNA Methylation Patterns in Midlife: The CARDIA Study. Circulation. 2022 Jul 12;146(2):94-109.

2. Murthy VL, Nayor M, Carnethon M, Reis JP, Lloyd-Jones D, Allen NB, Kitchen R, Piaggi P, Steffen LM, Vasan RS, Freedman JE, Clish CB, Shah RV. Circulating metabolite profile in young adulthood identifies long-term diabetes susceptibility: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study. Diabetologia. 2022 Apr;65(4):657-674.

原文链接：

DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047689

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