Cell Res | 蛋白基因组再次驱动肿瘤分型并确定潜在治疗靶点

迈维代谢

2022.11.29

2022年10月28日，Cell Re(IF:46.297) 在线发表了复旦大学赵曜、丁琛及张启麟合作文章“Integrated proteogenomic characterization across majorhistological types of pituitary neuroendocrine tumors”。该研究采用蛋白基因组技术，对200名垂体神经内分泌肿瘤患者（PitNET）进行了迄今为止报道的最大规模的综合基因组学、转录组学、蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析，最终确定了不同簇的潜在治疗靶点，包括CDK6、TWIST1、EGFR和VEGFR2。为探索免疫治疗在PitNET中的应用潜力而进行的免疫分型确定了JAK1-STAT1-PDL1轴的变化与免疫衰竭之间的关系，以及JAK3-STAT6-FOS/JUN轴的变化和免疫浸润之间的关系。

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01文章展示

研究背景：

垂体神经内分泌肿瘤是最常见的颅内肿瘤之一。由于其广泛的肿瘤异质性和缺乏用于生物标志物发现的高质量组织，致病分子机制还远未完全确定。遗传学研究已经揭示了几种与肿瘤发生有关的变体，如GNAS、MEN1、NR3C1和AIP。然而，连接拷贝数改变（CNA）和肿瘤发生的生物学机制尚不清楚。综合多组学分析可以提供必要的全面视角，以确定不同PitNET谱系的稳健发病机制、预后和治疗标志物。

蛋白质基因组景观的全面表征对于开发治疗策略的进展至关重要。为此，本文分析了来自200个PitNET和7个垂体前叶（APG）作为对照的基因组学、转录组学、蛋白质组学和磷酸蛋白质组学数据集，并对PitNET亚型建立了一种新的、分子上无偏见的分类，以了解其病理生理机制，并探索每种亚型的潜在作用靶点。此外，为这些分析生成的数据将成为PitNET进一步生物学和功能研究以及药物发现的重要资源。

研究思路：

收集200例PitNET样本进行WES、转录组、蛋白组、蛋白磷酸化修饰检测，通过基因组、转录组、蛋白组数据分析基因组变异对转录与蛋白、蛋白磷酸化修饰影响，通过多组学数据对PitNET患者分类，并通过蛋白质组学筛选了有效药物靶点。

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研究思路图

部分结果展示：

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PitNETs患者基因组特征和相关临床特征

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PitNETs的主要分子发现概述

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02蛋白基因组学

上述文章中主要应用到蛋白基因组学技术，我们来详细了解下。蛋白基因组学（proteogenomics）是蛋白质组学和基因组学的交叉，将基因组、转录组、蛋白组、翻译后修饰数据结合，以系统性检测生物样本中分子变化。蛋白基因组综合多组学分析以提供必要的全面视角，可确定不同疾病稳健发病机制、预后和治疗标志物，以加速临床精准医疗。

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蛋白基因组分析内容概述（DR Mani et al，2022）

癌症的基因组分析已经产生了巨大的影响，导致了驱动器突变的识别和靶向治疗的发展。但是，肿瘤中绝大多数体细胞突变和拷贝数变异的功能仍不清楚，对靶向疗法和克服它们的方法产生耐药性的原因尚不清楚。基于质谱的蛋白质组学的最新进展现在能够直接检测基因组畸变的后果，提供肿瘤组织的深度和定量表征。蛋白质及其翻译后修饰与基因组学、表观基因组学和转录组学数据的整合构成了蛋白质基因组学的新领域，并已产生新的生物学和诊断知识，有可能提高我们对恶性转化和治疗结果的理解。因此蛋白质基因组学在翻译研究和免疫肿瘤学中的应用正在迅速兴起，近10年累计发表文章1279篇，其中不乏Nature、Cell、Science等顶级期刊身影。