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原位在线拉曼光谱分析仪在药物研发及生产领域的应用

德国耶拿分析仪器

2023.4.19

引言

制药和生物制药研发及生产中的许多单元操作都受到机械设计过程的限制。在线过程监控提供了实时过程调整的能力，从而优化过程结果。本文将介绍拉曼光谱在各种单元操作中的应用。

实验

作为生物工艺或制药中的PAT，拉曼光谱分析仪实时提供多个反应过程参数的原位测量，允许自动监测和控制各种单元操作1-4。

在本文所描述的研究中，耶拿的Rxn系列拉曼分析仪用于在实验室/工艺开发（左）或生产（右）环境中的细胞培养和制药单元操作期间收集拉曼光谱。

探头种类多样、探头插入方式灵活多样

单元操作

API制造过程‍

预测集：55个数据点

验证集：60个数据点

硬件：Rxn系列拉曼分析仪和带浸入式光学元件Rxn-10探头

光谱采集：曝光时间50s

混粉过程

硬件：带Rxn-20探头的Rxn系列拉曼分析仪

光谱采集：曝光时间1秒

测试条件：对移动的粉末进行光谱测量；低载药量（<5%w/w）

包衣过程

硬件：带Rxn-20探头的Rxn系列拉曼分析仪

光谱采集：2秒/10秒

测试条件：探头直接安装到包衣滚筒中

细胞培养过程

硬件：Rxn系列拉曼分析仪和带生物光学采集元件的Rxn-10探头

光谱采集：150×5秒

测试条件：葡萄糖和乳酸的预测模型和反馈

结果与讨论

原位在线拉曼光谱定量监测奥美拉唑合成反应过程⁴

随着API浓度的升高，奥美拉唑合成过程中API转化为副产物的比率也越来越大；
原位在线拉曼分析仪可以实时确定反应终点，为反应以最佳比率进行反应淬火提供依据；
API含量的最终预测误差小于0.1%

连续生产过程中低载药量制剂的在线监测²

在最低载药量条件下（1%w/w），检测限±1.1%，与HPLC相当。

原位在线拉曼分析仪实时监测多层包衣过程³

6次光谱采集的滚动平均值提供了最佳结果

第1层有效值：1.39%
第2层有效值：1.46%
第3层有效值：1.67%

拉曼光谱控制乳酸补料调节mAb半乳糖基化¹

预测和驱动葡萄糖和乳酸进料的自动化被证明是铵积累的出色控制机制；
双重对照条件显示所需G1F糖型持续增加约50%。

结论

原位在线拉曼分析仪在制药和生物制药生产的各单元操作中都表现出高度的功能和灵活性。

原位在线拉曼分析仪具有必需的化学特异性，可以在API合成过程中区分奥美拉唑等简单分子和副产的砜，预测误差＜0.1%¹。

原位在线拉曼分析仪能够实时监控混粉过程，数据采集时间为1s，精度与更费力的HPLC相当²。

传统的片剂包衣分析需要破坏性取样，指标必须从非常小的样本量中确定。原位在线拉曼分析仪可以实时监测，从而实现自动化和释放，采集时间为2s，精度为可接受的精度（<2%）³。

原位在线拉曼分析仪还可以对蛋白质治疗剂生产中的最终转译后修饰提供了前所未有的控制工具或参考⁴。

为了应对不断增加的压力，提高药品质量，同时降低成本和生产时间，该行业必须采用新一代技术。原位在线拉曼分析仪已显示出明显的优势来满足许多这些需求。

参考文献

Eyster, T., Talwar, S., Fernandez, J., Foster, S., Hayes, J., Allen, R., Reidinger, S., Wan, B., Ji, X., Aon, J., Patel, P., & Ritz, D. B. (2020). Tuning monoclonal antibody Galactosylation using RAMAN spectroscopy‐controlled lactic acid feeding. Biotechnology Progress, 37(1). https://doi.org/10.1002/btpr.3085

Harms,Z.D.,Shi, Z., Kulkarni, R. A., & Myers, D. P. (2019). Characterization of near-infrared and Raman spectroscopy for In-Line monitoring of A Low-drug Load formulation in a Continuous manufacturing process. Analytical Chemistry, 91(13), 8045–8053. https://doi.org/10.1021/acs.analchem.8b05002

Radtke, J., & Kleinebudde, P. (2020). Real-time monitoring of multi-layered film COATING processes using Raman spectroscopy. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 153, 43–51. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2020.05.018

Šahnić, D., Meštrović, E., Jednačak, T., Habinovec, I., Parlov Vuković, J., & Novak, P. (2016). Monitoring and quantification of omeprazole synthesis reaction by in-line raman spectroscopyand characterization of the reaction components. Organic Process Research & Development, 20(12), 2092–2099. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00323

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