1．乙酰化修饰简介

细胞是人体基本的结构与功能单位，主要通过蛋白质来执行复杂的任务，延续人体机能。好比打仗需要不同的兵器，

蛋白质执行不同的任务需要进行不同的“变异”，一旦蛋白质“被嫁接”上一种叫“乙酰基”的分子，它就“被修饰”

成了乙酰化蛋白质。蛋白质乙酰化指在乙酰基转移酶的作用下，在蛋白质赖氨酸残基上添加乙酰基的过程，是细胞控

制基因表达，蛋白质活性或生理过程的一种机制。揭开蛋白质“乙酰化修饰”机理机制，将为研究蛋白质修饰规律打

下重要基础。

研究者发现蛋白质乙酰化修饰参与包括转录调控、信号通路调控、代谢调控、蛋白质稳定性调控以及病原微生物

感染调控等多个重要生理功能。蛋白质中的赖氨酸乙酰化修饰还调控蛋白质的多种性质，包括DNA-蛋白质相互

作用、亚细胞定位、转录活性、蛋白质稳定性等，除了以上这些重要的生物学功能外，赖氨酸乙酰化蛋白质及其

调控酶与衰老和重大疾病（如神经变形紊乱、心血管疾病等）紧密相联。 

2. 调控乙酰化修饰的酶和供体

要对某种修饰的机理和变化进行研究，就必须了解调控修饰的酶和供体，对于乙酰化修饰来说，它的供体即是乙

酰Acetylcoenzyme A，也是细胞生理生化代谢中核心TCA循环中关键节点。调控乙酰化修饰的酶主要分为乙酰

转移酶和去乙酰化酶：
（1）组蛋白乙酰转移酶（Histoneacetyltransferases，HATs）
组蛋白乙酰化酶通过对组蛋白赖氨酸残基进行乙酰化修饰，减弱DNA与组蛋白之间的相互作用，辅助激活基因转

录。组蛋白乙酰化酶主要分为以下几类：
1）P300/CBP 家族: 如 p300， CBP。
2）SRC/p160 核受体共激活家族: 例如 NCOA1， NCOA3。
3）GCN5 家族: 比如 KAT2a， KAT2b等。
4）MYST (SAS/MOZ) 家族: 如 MYST1， Kat5， MYST2， MYST3， MYST4等。
（2）组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases，HDACs）
组蛋白去乙酰化酶主要承担组蛋白乙酰化修饰的清除，辅助抑制基因转录。它们一般均包含一个催化去乙酰化的

结构域。一般参与组成多重复合物。HDACs主要被分为四类：

1） HDAC 1， 2， 3和 8；

2）HDAC 4， 5， 7 和9，以及HDAC 6 和10；

3） SIRT1 -7；

4）HDAC 11。

3、乙酰化的作用

非组蛋白的乙酰化涉及多种细胞过程和人类疾病。 因此，乙酰化调节酶和含乙酰赖氨酸Reader结构域的蛋白质是

很好的治疗靶标。

3.1 基因转录

蛋白质乙酰化是基因转录的主要调节因子。大多数KAT定位于细胞核，并起转录共激活的作用。几乎所有乙酰赖氨

酸结合的含bromodomain蛋白都定位于细胞核，其中许多直接参与转录调控。乙酰化涉及调节超过100种包括转录

因子，转录共激活因子和核受体在内的非组蛋白。 因此，基因转录的调节是非组蛋白乙酰化的主要作用。

2.2 细胞周期

在DNA复制期间，姐妹染色单体通过cohesin复合物配对，直到有丝分裂才分离。 SMC3的ATP酶的头部是cohesin

复合物的关键组分，在两个保守残基Lys105和Lys106处会被乙酰化。 一旦SMC3加载到DNA上，SMC3的乙酰化就

会锁住cohesin环，使姐妹染色单体结合更加紧密。

3.3 DNA损伤修复

例如，共济失调毛细血管扩张症突变（Ataxia telangiectasia mutated, ATM）是DNA双链断裂（DSB）修复的关

键调节因子。 TIP60乙酰化并激活ATM以响应DNA损伤，TIP60的失活使细胞对电离辐射敏感。

此外，乙酰化通过调节NHEJ促进因子TP53结合蛋白1（53BP1）向DNA损伤位点的募集来调节非同源末端连接

（NHEJ）和同源定向修复（HDR）之间的DSB修复途径选择。值得注意的是，CBP直接乙酰化53BP1也会干扰

53BP1招募受损的染色质。

3.4 细胞信号

CBP可以介导RAS1激酶抑制因子（CNK1;也称为CNKSR1）增强子的pleckstrin同源结构域（PH结构域）的乙酰化。

PH结构域乙酰化驱动CNK1定位于质膜，其中它与丝氨酸/苏氨酸激酶RAF相互作用诱导ERK依赖性细胞增殖和迁移。 

ERK信号的激活形成反馈调节，加强CNK1乙酰化。

胰岛素受体底物2（IRS2）是胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF1）信号传导的关键接头分子。SIRT1催化IRS2脱乙

酰化，增强其磷酸化水平并增强ERK信号。 SIRT1的抑制作用增强IRS2乙酰化水平，并且可能通过促进IRS2去磷酸

化来抑制IGF1信号传导。

3.5 细胞骨架重排

微管由α-和β-微管蛋白聚合构成。它是真核生物细胞骨架的主要成分。TAT1通过微管末端进入微管，催化α-微管

蛋白的Lys40乙酰化。该位点被HDAC6去乙酰化。Cortactin受到CBP和p300介导的乙酰化调控，它与F-肌动蛋白

结合并有助于肌动细胞骨架蛋白重排和细胞迁移。乙酰化的cortactin主要定位于细胞核，降低了与KEAP1的结合

并抑制细胞迁移，而HDAC6依赖的去乙酰化促进细胞motion。

3.6 蛋白聚集

据报道，蛋白聚集跟多种神经疾病有关。多种倾向于聚集的蛋白可以被乙酰化修饰，而且乙酰化修饰的蛋白影响

蛋白聚集的概率。

以TDP43为例，TDP43与肌萎缩性脊髓侧索硬化有关。乙酰化阻碍TDP43与RNA结合，促进不溶性的高磷酸化

修饰的TDP43形成。

3.7 乙酰化对酶的调控

乙酰化通过多种机制调节分布于细胞各区域的40多种酶。

3.7.1  抑制酶的活性

Acetylcoenzyme A合成酶1(ACSS1)和ACSS2分别定位于细胞质基质和线粒体。乙酰化会抑制ACSS1和ACSS2的

活性，而SIRT1和SIRT3介导的去乙酰化能恢复ACSS1和ACSS2的活性。另外，KAT9介导的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶

（G6PD）抑制G6PD二聚体形成，从而抑制G6PD的活性。

3.7.2 增强酶的活性

包括p300，PCAF和KAT8在内的乙酰化酶可以发生自乙酰化，乙酰化的KATs的活性可以得到提高。这种机制类

似于蛋白激酶的自磷酸化。

3.7.3 改变酶-底物特异性

乙酰化能改变E3泛素连接酶MDM2的底物特异性。MDM2的Lys182,Lys185位点会被p300乙酰化，使MDM2与

去乙酰化酶USP7结合，从而使MDM2的底物p53泛素化。在基因毒性压力下，SIRT2催化MDM2去乙酰化反应，

降低p53泛素化水平，增强p53稳定性，从而触发细胞凋亡。

3.8 蛋白降解的调控

乙酰化既可以调控蛋白酶体依赖的，又可以调控不依赖蛋白酶体的蛋白降解体系。

3.8.1 泛素化与蛋白酶体依赖的蛋白降解途径

一般来讲，乙酰化依赖的蛋白质稳定性的机制是防止蛋白质泛素化，从而抑制蛋白酶体的降解。乙酰化和泛素化

可能竞争同一个赖氨酸位点。比如，p300可以介导SMAD7 Lys 六十四和Lys70位点乙酰化，阻止SMAD7被泛素

调节因子1 (SMURF1）泛素化，从而防止SMAD7被降解。

另一方面，乙酰化可以通过增强泛素化加快蛋白降解。PEPCK1乙酰化可招募E3泛素连接酶UBR5，导致PEPCK1

降解。DNMT1乙酰化会促进UHRF1对DNMT1的泛素化作用，导致DNMT1降解。

3.8.2 不依赖蛋白酶体的降解途径

除了依赖蛋白酶体降解途径之外，乙酰化也可以通过介导不依赖蛋酶体的降解途径调节蛋白质稳定性。例如，丙

酮酸激酶PKM乙酰化通过激活自噬通路降解蛋白。

3.9 蛋白质相互作用

非组蛋白的乙酰化可以促进或抑制蛋白质-蛋白质相互作用。据报道，bromodomain与乙酰化蛋白相结合。人类

蛋白组中包含61种bromodomain，分布于46种蛋白之中，而这些蛋白几乎都是核蛋白。Bromodomain相互作

用的特点在于低亲合力和配体的杂乱性，这样可以提高响应性，与多种配体结合。结合串联的bromodomain和

结合多重乙酰化蛋白可增加蛋白质之间的亲合力。

例如，转录因子C-ets-1（ETS1）在其氨基末端的两个残基处的乙酰化促进其与BRD4的相互作用和RNA聚合酶II

（Pol II）的释放。转录调节因子TWIST的乙酰化促进其与BRD4的第二个bromodomain的相互作用，而BRD4

的第一个bromodomain与乙酰化组蛋白H4相互作用，从而促进包含TWIST，BRD4，Pol II的复合物形成，以及

编码WNT5A基因启动子和增强子的阳性转录延伸因子b（P-TEFb）复合物的形成。

3.10 调节亚细胞定位

乙酰化调节许多非组蛋白定位。S期激酶相关蛋白2（SKP2）核定位信号（NLS）上的乙酰化促进其细胞质保留

并抑制其降解。同样，病毒感染引发病毒-DNA Induction蛋白IFI16核定位序列的乙酰化，从而促进其细胞质定位。

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