OX40人源化模型

(C57BL/6-hOX40，C57BL/6-hPD1/hOX40)

OX40，别名TNFRSF4（Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Member 4）或者CD134，是TNFR/TNF超家族的一个极其重要的受体分子。研究表明，OX40在CD4+和CD8+T细胞免疫应答中起重要作用，其影响T细胞依赖的B细胞的增殖和分化，此外OX40还促进凋亡抑制剂BCL2和BCL2lL1/BCL2-XL的表达，从而抑制细胞凋亡。临床研究表明，OX40的激动可促进免疫效应和记忆功能，减少免疫抑制调节性T细胞（多出现在肿瘤中）。OX40激动剂在癌症中的作用已日益受到重视，目前多种激动剂处于研发阶段或已开始在临床实验中用于癌症治疗^[1-5]。

构建策略：集萃药康利用基因编辑技术将小鼠Ox40基因替换为相应的人源OX40基因片段，同时保留了小鼠Ox40基因的UTR区域，使人源OX40表达受小鼠自身启动子和调控序列控制。该模型是筛选OX40激动剂药物的理想动物模型。

1.C57BL/6-hOX40：MOXR0916类似物药效实验

在C57BL/6-hOX40小鼠模型皮下接种MC38肿瘤细胞系后测试人类OX40抗体MOXR0916类似物的肿瘤抑制药效。

左图：小鼠肿瘤生长曲线  右图：小鼠体重变化曲线

基于B6-hOX40的体内联合用药试验。将对数生长期的结肠癌细胞MC38接种至6-8周龄的B6-hOX40纯合小鼠皮下，待肿瘤生长至平均体积约100 mm³时随机分为Vehicle（对照）组，MOXR0916类似物治疗组（n=7），并使用相应的药物进行治疗。

结果显示：给药MOXR0916类似物对肿瘤生长有明显抑制作用（图A）。两组小鼠体重变化接近（图B）。

结果证明：B6-hOX40小鼠是评估人OX40抗体体内药效的理想模型。（数据来自第三方合作验证）。

 

2.BALB/c-hPD1/hOX40药效实验

在BALB/c-hPD1/hOX40小鼠模型皮下接种CT26肿瘤细胞系后测试抗人PD1抗体与抗人OX40抗体的肿瘤抑制药效。

（数据来自第三方合作验证）

基于BALB/c-hPD1/hOX40小鼠皮下接种CT26.WT模型的体内药效实验。将对数生长期的结肠癌细胞CT26.WT接种至6-8周龄 BALB/c-hPD1/hOX40人源化小鼠皮下，并于接种当天随机分为3组（对照组、OX40抗体组和PD1抗体组，每组6只），使用相应抗体与剂量分别给药。每周给药一次，共给药4次。数据以Mean ± SEM形式呈现。

结果显示：BALB/c-hPD1/hOX40小鼠接种肿瘤后，分别使用抗人OX40和抗人PD-1抗体治疗，均显示出良好的抗肿瘤效果。

结果证明：BALB/c-hPD1/hOX40小鼠是评估抗人OX40和抗人PD-1抗体体内药效的理想模型

参考文献

[1] OX40 Agonists and Combination Immunotherapy: Putting the Pedal to the Metal. Front Oncol. 2015, 16;5:34.

[2] Control of Immunity by the TNFR-Related Molecule OX40 (CD134). Annu Rev Immunol. 2010, 28:57-78.

[3] OX40 promotes Bcl-xL and Bcl-2 expression and is essential for long-term survival of CD4 T cells. Immunity. 2001, 15(3):445-55.

[4] Robust B cell immunity but impaired T cell proliferation in the absence of CD134 (OX40). J Immunol. 1999,15;163(12):6520-9.

[5] Cross-linking of OX40 ligand, a member of the TNF/NGF cytokine family, induces proliferation and differentiation in murine splenic B cells. Immunity. 1995,2(5):507-21.