药物制剂研究

　　药物应用于临床时必须制备成一定的形式包括片剂、胶囊、栓剂等，而这种给药形式就叫做剂型。一种药物制备成某些剂型是根据临床用药目的以及药物的理化性质、给药途径所决定的，包括疾病的轻重缓急、药物的溶解度稳定性以及局部or外用给药等。当然在降低成本、简化工艺的考虑下制剂必须遵循safty、effectiveness、 controllability以及 stability的原则还包括compliance。安全性没有保障不能达到治疗疾病的目的不能称之为药物。制剂工艺不能重复，药品的质量得不到控制。急性肠炎给以缓释制剂疾病病症不能得到及时缓解，儿童给以0.5g的大药片难以吞咽，这些都是不合理的，理想的制剂不仅安全有效稳定可控更要考虑到患者的依从性与顺应性，包括药物的使用方法、外形、大小形状色泽以及嗅味。

　　药物在有效性的情况下设计药物的制剂首先应进行处方前研究，包括药物理化性质和生物学特征，如，溶解度、分配系数、熔点多晶型、吸湿性、粉体学性质，药物的吸收分布与消除、生物利用度体内动力学参数以及药物的毒理、药效等特征分析，其中毒理学评价包括急慢毒性以及致畸致突变，药效学评价包括体内评价。然后选择给药途径进而选择剂型。有些剂型如注射剂，直接注入体内会引起刺激性、溶血性等安全性问题，因此在处方设计前，应初步考察药物的溶血性、刺激性、过敏性等指标，以指导正确的处方设计，此项药物处方前的安全性初步考察。然后进行处方研究，采用单纯形优化法、拉氏优化法、效应面优化法以及实验设计(析因设计、星点设计、正交设计、均匀设计)对药物辅料筛选从而优化处方。选择药物的辅料类型以及用量时应考虑辅料与药物的配伍实验以及辅料对疗效、稳定性等制剂质量的影响包括体内吸收和分布等。固体制剂的配伍研究主要采用热分析法，通过比较药物与辅料混合物、药物、辅料的热分析曲线的熔点、峰形、峰面积、峰位移等变化了解药物与辅料的直接相互作用。液体制剂的配伍研究主要研究在酸性、碱性、高氮环境以及加入附加剂如抗氧剂和稳定剂时，不同温度条件下的稳定性。辅料对药物制剂稳定性的影响包括物理化学变化以及微生物污染引起的变化。

　　根据制剂和剂型的不同采用不同的制备工艺以及生产设备。对制剂进行质量控制，制定质量标准。包括溶出度和释放度的测定、有关物质的检查和方法学研究、含量测定及方法学研究。溶出度测定常采用转篮法、浆法、小杯法。释放度以药物缓控释制剂、肠溶制剂有不同的要求。制剂中杂质检查的方法基本同原料药，但要研究制剂中辅料对杂质检查的干扰，并应设法排除辅料的干扰。杂质检查首选现代色谱法，包括薄层色谱、气相色谱法、HPLC、毛细管电泳法以及HPLC/DAD、HPLC/MS、GC/MS 等。含量测定包括原料药的含量测定以及药物制剂的含量测定。

　　药物制剂的稳定性是指药物在体外的稳定性，药物制剂的稳定性对于保证产品的质量以及安全疗效具有重要意义。这也是新药申请时必须呈报的内容。药物制剂的稳定性一般包括化学、物理、生物学三方面。处方因素包括PH值、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、处方中基质或赋形剂均可影响制剂的稳定性。外界因素也可影响药物制剂的稳定性包括温度、光线、空气、金属离子、湿度和水分、包装材料等。稳定性研究的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期，以确保临床用药的安全性和临床疗效。当设计稳定性研究时，应根据不同的研究目的，结合原料药的理化性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。药典规定的稳定性试验包括影响因素试验、加速试验、长期试验。影响因素试验一般采用一批原料药进行。加速试验和长期试验一般采用三批供试品进行。影响因素试验包括高温、高湿度、强光照射试验。影响因素试验室在比加速试验更加激烈的条件下进行，目的是探讨药物的固有稳定性，了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与分解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件的选择提供科学依据，为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供依据。加速试验是在超常的条件下进行，目的是通过加速药物的化学或无力变化，预测药物的稳定性，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的资料。长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进行，目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能更直接地反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。

　　药物处方筛选以及质量标准、稳定性研究完成以后开始选择药物制剂产品的包装、标签的设计。包装分为外包装和内包装。根据药物制剂影响因素试验、加速试验以及长期试验的结果，确定药物制剂的储存条件。对光敏感的药物制剂采用避光、密闭阴凉处储存。