理念的转变——肿瘤微环境与NMT

肿瘤微环境，即肿瘤细胞产生和生活的内环境，其中不仅包括了肿瘤细胞本身，还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子（国外医学:遗传学分册,2001,24(6):301-303.）。

早在100多年以前，Stephen Paget基于乳腺癌的器官特异性转移中的临床观察，提出了著名的“种子与土壤”的概念。然而，这一假说在当时并未受到足够的重视，将治疗思路仅仅局限于肿瘤细胞本身，导致人类的抗击肿瘤之路走得异常艰难。直到今天，才有越来越多的科学家开始意识到肿瘤与肿瘤微环境是一个不可分割的整体。

低氧环境

Thomlinson在1955年就已经注意到了许多恶性肿瘤组织中存在的缺氧状态（Nat Rev Cancer.2007,7(2):139-47.）。肿瘤细胞新陈代谢旺盛、生长迅速等特点决定了其对能量需求高，因此其对氧气能量物质的消耗比正常细胞高出许多。然而，随着肿瘤本身的体积不断增大，肿瘤组织因膨胀而远离了含营养和氧气充足的血管，这种供血不足导致了肿瘤微环境缺氧情况的进一步加深。

2015年，旭月（北京）生物功能研究院（旭月研究院）利用非损伤微测技术（NMT），检测了活体肿瘤组织的O2与外环境的交换情况。结果显示，癌占比（肿瘤组织中癌细胞所占比例）与O2流速呈显著负相关，即癌占比越高，O2进入肿瘤组织的速率就越大。

图1

肿瘤组织癌占比与O2的流动方向、流动速率间的关系

低pH环境

以往研究认为，肿瘤微环境的低pH主要是由肿瘤细胞的无氧代谢决定的。然而，有实验证明即使在乳酸产量低或者人工提高肿瘤组织氧分压或供血量的情况下，依然存在低PH的情况，这至少说明无氧代谢不是肿瘤微环境产生酸的唯一机制。实际上，肿瘤细胞的膜系统上存在着多种离子交换体，在建立肿瘤微环境的酸性环境中起着重要的作用。其中最典型的是V-ATPases，其功能是将质子从胞内泵到胞外，或者从内层膜泵到膜间层（Br J Cancer,1955,9(4):539-549.）。正是V-ATPases的存在，肿瘤细胞才能将代谢中产生的大量H+运输到细胞外，维持细胞质的中性和胞外的酸性环境，以免造成自身的酸中毒。这些被排到肿瘤细胞外的H+就会随浓度梯度进入正常细胞组织内并大量积聚，激活酶级联反应而导致细胞坏死或凋亡。

同样，旭月研究院在利用NMT研究活体肿瘤组织的实验中发现，癌占比（肿瘤组织中癌细胞所占比例）与H+流速呈显著正相关，即癌占比越高，H+从肿瘤组织内排出的速率就越大。非损伤微测技术的出现，不仅丰富了活体肿瘤研究手段，更是可以为肿瘤微环境相比于正常生理环境所发生的变化，提供最直接的证据。

图2

肿瘤组织癌占比与H+的流动方向、流动速率间的关系

前已述及，以前人类大部分治疗癌症的努力都是只着点于肿瘤细胞本身，但是在我们认识到肿瘤微环境对整个肿瘤的发生与发展的重要影响之后，治疗肿瘤的理念正在逐步改变，非损伤微测技术也必将成为肿瘤研究技术中的新热点。