美研究表明西罗莫司应避免用于肝移植患者的治疗

美国梅奥临床医学院外科系的Russell H. Wiesner博士及其同事报告，对于肝移植患者，西罗莫司不论作为一线还是二线免疫抑制剂均不合理。该文发表在《肝病学杂志》（Journal of Hepatology）7月8日在线版上。

西罗莫司(雷帕霉素、雷帕鸣、依维莫司)是一种大环内酯类抗生素,结构与钙调磷酸酶抑制剂(CNI)他克莫司相似，已被证实因抑制哺乳类雷帕霉素靶蛋白(mTOR)而具有潜在的免疫抑制作用。临床试验显示，西罗莫司与环孢素和类固醇联用可降低肾移植急性排斥风险，因此美国FDA已于1999年批准西罗莫司用于肾移植。由于没有CNI所固有的肾毒性，很多医生在肝移植中超适应证使用西罗莫司，然而越来越多的证据提示这样做可能导致严重毒性。

西罗莫司不宜作为肝移植一线治疗

1999年有学者对15例肝移植患者随机使用西罗莫司+环孢素+泼尼松、西罗莫司+环孢素或单用西罗莫司，结果显示，三组患者的急性排斥反应发生率依次为75%、28%和0。继而有学者对56例肝移植患者联用西罗莫司和小剂量他克莫司，随访6~35个月，患者和移植物存活率分别为93%和91%，急性排斥反应发生率为14%，肝动脉血栓形成发生率为1.8%。在国际雷帕霉素和环孢素研究中，患者随机接受西罗莫司+环孢素+皮质激素或他克莫司+皮质激素治疗，结果显示含西罗莫司组的急性排斥反应较少(2个月时：29.7% vs. 50%，P<0.008；6个月时： 40.5% vs. 59.6%，P<0.03)，6个月时两组患者和移植物存活率均相似，但含西罗莫司组更多患者发生伤口感染(16% vs. 0%，P<0.001)和肝动脉血栓形成(12.8% vs. 3.8%)。另一项国际性研究对肝移植患者随机使用雷帕霉素+他克莫司或单用他克莫司，结果显示两组急性排斥反应发生率相似，而雷帕霉素组移植物失功率(22.7% vs. 8.9%，P<0.006)、死亡率(22.7% vs. 8.9%，P<0.006)和肝动脉血栓形成率((5.4% vs. 0.9%，P<0.05)均更高。FDA随即发出黑框警告，称西罗莫司与他克莫司联用增加肝移植患者死亡和移植物失功风险。

西罗莫司用于肝移植二线治疗亦不妥

一些小规模研究评价了肝移植患者从CNI治疗转换为西罗莫司治疗的效果。其中多项研究报告换药后肾功能获得中度改善，但也有部分研究未显示任何改善，而且绝大多数研究报告贫血、血小板减少、高脂血症、白细胞减少、感染、口腔溃疡、水肿和深静脉血栓形成等不良反应增加。一项纳入11项研究的Meta分析评价了CNI导致肾功能不全的肝移植患者改用西罗莫司的效果，结果显示肾小球滤过率(GFR)显著改善3.38 ml/min，但患者死亡率(RR=1.12)和移植物失败率(RR=0.80)无显著变化，而感染(RR=2.47)、药疹(RR=7.57)、口腔溃疡(RR=7.4)和中断治疗(RR=3.61)的风险均大增。近期多项开放性随机对照研究均得出了相似结果。因此，为了维持或改善肾功能而将CNI换为西罗莫司必须谨慎权衡不良反应风险。

作者总结认为，西罗莫司乃至mTOR抑制剂在肝移植中的地位尚不明确。不过，鉴于其兼具抗粥样硬化、抗病毒和抗肿瘤作用，西罗莫司或许可使某些肝移植患者受益，有待进一步研究。