加州大学尔湾分校SergeyV. Pronin课题组：蒽醌-氧杂蒽酮异二聚体的简洁合成方法

蒽醌-氧杂蒽酮异二聚体是一大类芳香聚酮衍生的真菌代谢物。这些天然产物表现出多种生物活性，包括抗增殖作用、形成离子通道、抗球虫活性和抗菌活性。蒽醌-氧杂蒽酮异二聚体结构中含有独特的嵌入在多个羰基之中的双环[3.2.2]壬烯片段（图1），并在不同分子中呈现不同的氧化态（如1，2，3）。这种片段被认为是由蒽醌衍生亚单元的氧化异二聚化生成的，并且两个单体以几乎垂直的方式连接，产生了特征性的分子形状。蒽醌-氧杂蒽酮异二聚体的桥多环核心成为了多个课题组的合成研究课题。

图1. 典型的蒽醌-氧杂蒽酮异二聚体

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

近日，来自加州大学尔湾分校的SergeyV. Pronin课题组在J. Am. Chem. Soc.上报道了蒽醌-氧杂蒽酮异二聚体的合成方法，通过5步组装即可得到这些天然产物的官能化五环核心（DOI: 10.1021/jacs.8b03110）。为了证明这一概念，作者还利用商业化原料经10步反应合成了acremoxanthone A（3）。作者相信，快速获得官能化的五环核心可以实现蒽醌-氧杂蒽酮异二聚体的轻松组装。而五环核心（如4）可由苯酞衍生物5与取代苯并环庚烯酮6通过Hauser-Kraus环化、分子内醇醛缩合和仲醇消除得到。

苯酞衍生物可由商业化的原料制备得到，而苯并环庚烯酮片段的合成鲜有文献报道。因此，作者先探索了苯并环庚烯酮的合成路线（图2）。作者选择了可购买的溴化物7为起始原料，先使用PhSO2Na将其转化为砜8，再与烯丙基氯9和苄基溴10反应得到了氧化芳基化前体11。烯醇醚11与[双(三氟乙酰氧基)碘]苯（PIFA）在六氟异丙醇（HFIP）中反应得到了1:4混合的不饱和酮12和13。

图2. 苯并环庚烯酮片段的合成

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者发现使用氰基苯酞21的锂衍生物处理12和13的混合物，再加入强酸并加热，可以直接得到五环产物23（图3）。这一反应过程涉及12和13之间的可逆转化，lithio-21在异构化中起催化作用，并且12和13的初始比例不影响23的收率。

图3. 桥多环部分的组装

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

获得了五环化合物23之后，作者用其进行了acremoxanthone A（3）的合成（图4）。仲醇23与硫代羰基二咪唑（TCDI）一起加热后经历消除过程转化为目标五环中间体4。然后，用保险粉还原中间体4中的一个羰基得到了苄醇24，收率和非对映选择性都很高，但分子中C10的构型与目标不符。接下来，在Pd(PPh3)4催化作用下，24和芳基锡烷25发生羰基化Stille交叉偶联，生成了二苯甲酮衍生物26；经三溴化磷和过量的三溴化硼处理后，再在醋酸和HFIP的混合溶剂中进行溶剂解反应，便得到了只在C4ʹa位还保留一个甲氧基的醋酸酯27，并且此时C10也转化为了目标构型。最后，中间体27在弱碱作用下关环形成氧杂蒽酮部分，至此，作者使用商业化的原料通过10步反应合成了acremoxanthone A（3）

图4. (±)-Acremoxanthone A（3）的合成

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

Pronin课题组报道了一种合成蒽醌-氧杂蒽酮异二聚体中官能化五环核心的简洁方法，其中的关键步骤在于通过烯醇醚的分子间氧化芳基化反应和Hauser-Kraus环化-醇醛缩合反应构建独特的双环[3.2.2]壬烯片段。此外，作者利用这种方法快速合成了(±)-acremoxanthone A。

通讯作者：

SergeyV. Pronin助理教授