研究人员发明了一种新的抗癌肽,它可以袭击调控细胞死亡的蛋白家族靶标,克服某些顽固的的血癌经化疗和放疗之后产生的复发。
Dana-Farber/儿童医院癌症中心发明了一种抗癌肽,它可以克服某些顽固的的血癌经化疗和放疗之后产生的复发。这一策略可为顽固性血癌的新治疗铺平道路。一些血癌常复发和难根治性的原因是：这些癌细胞调动了强大的蛋白“导流罩”,能使细胞的死亡信号失效。
这一化合物叫“stapled BIM BH3肽”,它可以袭击调控细胞死亡的蛋白家族靶标。
在移植了耐药性白血病肿瘤的小鼠中进行了验证试验,这一化合物单独作用时可抑制癌症生长,当与其他药物共同作用时表现出了协同抗癌活性。这一实验由Dana-Farber/儿童医院癌症中心的医师Loren
Walensky博士带领的研究小组完成,文章发表在the Journal of Clinical Investigation在线版上,第一作者是James
LaBelle博士,通讯作者为Walensky。
细胞命运即决定细胞什么时候生存死亡,或者是否存活,它依赖于细胞内的死亡和反死亡力量的激烈竞争,并起到检查和平衡系统、维持细胞有序生长的作用。这一系统由BCL-2蛋白家族调控,该家族成员中有些能促进细胞死亡,而有些能促进细胞存活。
当细胞不再需要或受损无法修复时,身体就会刺激促死亡BCL-2蛋白来关闭细胞的动力工厂线粒体,导致程序性细胞死亡即细胞凋亡。
许多基于杀死细胞的癌症治疗手段都能引发这些“侩子手蛋白质”,从而导致肿瘤细胞自杀。但是有一些癌细胞能够逃避它们的死亡信号,甚至变成永存的,原因是它们提高了BCL-2家族中促细胞存活蛋白的表达,使自身能够拦截“侩子手蛋白质”并阻止这些蛋白造成的致死效果。
Walensky带领的研究小组对细胞死亡系统进行了广泛的研究,并利用化合物操纵细胞死亡,来达到研究和治疗的目的。Walensky解释说：当癌症复发时,它们不只激活了其中一种类型的促生存蛋白,而是激活了许多这类型的蛋白。这就好像癌症在复发时,从最初抵抗化疗的经历中学到了许多,便设置了一系列障碍来阻止细胞凋亡。”他补充到：“为了在难根治的血癌中重新激活细胞死亡信号,我们需要一种新的药物策略,该策略可以广泛地作用于这些障碍,并大幅降低细胞凋亡阈值。
当癌症只是特异地依赖1-2种促细胞存活蛋白时,选择性地使用BCL-2抑制子就可以达到很有效的治疗效果。但是复发的癌症常常调动一连串的促存活蛋白来逃避这些药物的攻击。所以现在需要的是：在不破坏正常组织的情况下能够阻止更大范围的促生存蛋白的“第二代”化合物。
在目前的研究中,科学家们创造了一种用化学方式加强的多肽,它包含了一个超强大的“杀手蛋白质”——BIM蛋白的促死亡BH3结构域,该蛋白质能够紧密地结合并且消除所有BCL-2家族促生存蛋白的作用。这种创造的多肽整合了BIM蛋白
BH3结构域的天然结构和特性,不仅能够使促生存蛋白的作用丧失,而且能直接刺激癌细胞中BCL-2家族中的促死亡蛋白,使癌细胞自杀。更重要的是,未癌变的细胞和组织能相对不受这种药物“肽”的影响。
Walensky 指出：“从某种程度上说,BCL-2家族促生存蛋白的多样性弱化了几乎现在所有的癌症治疗方法的抗肿瘤行为。通过使用BIM
BH3肽这一天然的方法来广泛地作用于BCL-2通路,可以消除癌症的保护力,并使癌症治疗的兵工厂充分发挥它们的作用。”
