不可或缺的中药注射剂临床前安全评价

中药注射剂是指在中医药理论与经验的基础上，采用现代科学技术与方法，从中药或其他天然药中提取有效物质制成的无菌注射剂，具有起量快、规模大、大品种经济增长可观的优点，因此不少制药企业加强了对该领域研发投入。但是中药注射剂临床不良反应的报道却日益增加，其安全性也更加得到了重视，在临床前药物安全评价试验中实施《药品非临床研究质量管理规范》GLP保证了试验数据的真实性、完整性和可靠性，药物的安全性评价研究必须执行GLP。作为行业领先的CRO公司，美迪西在中国GLP机构排名比较靠前，其也是中国提供整套临床前批件申请同时符合中国GLP 和美国GLP标准的CRO公司。

中药注射剂起源于药品极度匮乏的战争年代，1939年抗日战争年代，抗生素受到敌方封锁，抗日根据地用柴胡煎水控制了将士伤后感染。1940年又将柴胡水蒸馏提取制成针剂，其良好的退热消炎作用大幅减少了伤患战士的死亡率，同时还发现其在治疗感冒、回归热、产褥热、肺结核发展期退热、抗疟疾等方面也有奇效，缓解了根据地缺医少药的燃眉之急。随着中药注射剂在临床上得到广泛应用，整个子行业发展迅速，但是对中药注射剂安全性问题的报道却也逐渐增多，不良反应/事件时有发生，从而引发了社会舆论的普遍关注，公众尤其关心中药注射剂安全性问题。

改进和提高现有的临床前过敏性评价技术，建立新的更加敏感的动物模型，开展类过敏反应技术评价，增加代谢组学研究等方法，被专家们认为是突破中药注射剂安全性评价瓶颈的可靠途径。

（1）现有动物监测模型对于中药注射剂的致敏性检测并不敏感；

国家食品药品监督管理局药品审评中心审评二室宁可永介绍与中医传统用药相比，中药注射剂发生了较大的变化，从给药途径的不同到制备工艺、剂型的改变，从而导致进入人体的药物吸收的速度、程度、成分必然会发生变化，进而影响药物在体内的暴露水平和对机体的效应。药物过敏反应和类过敏反应预测是国际性难题，目前国家食品药品监督管理局发布的《中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光过敏反应）研究的技术指导原则》中，对静脉注射剂Ⅰ型过敏反应，推荐使用主动全身过敏试验和被动皮肤过敏试验模型。但是，大量的中药注射剂安全性评价结果及临床中药注射剂致过敏的报道证明，目前这些监测模型对于中药注射剂的致敏性检测并不敏感，对潜在的致敏原不能有效预测和监控。

（2）建立新的更加敏感的动物模型和过敏原检测技术很重要

山东大学新药评价中心刘兆平教授主持的一项国家科技部支撑计划资助项目，正是关于中药注射剂临床前敏感监测方面的研究课题，其所在实验室的研究成果证实BN大鼠在过敏反应检测方面具有较高的灵敏度，且更好模拟临床过敏反应的发生，BN大鼠模型在中药注射剂过敏反应检测中具有良好的应用前景。刘兆平介绍说，过敏反应包括急性过敏反应和亚急性或慢性过敏反应，其中急性反应又分两个亚型，即I型变态反应和类过敏反应。最新调查研究表明77%的急性过敏反应为类过敏反应，远高于Ⅰ型变态反应。亚急性或慢性过敏反应包括由IgG、免疫复合物或淋巴细胞介导或直接作用引起的Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型变态反应

类过敏反应与Ⅰ型变态反应临床症状相似，很难从症状上将二者区分开来，并涉及到相似的生物活性介质，如组胺、类胰蛋白酶等。在发生机制上的主要区别是Ⅰ型过敏反应需IgE介导，需经过抗原的首次致敏和二次激发才会出现临床症状；而类过敏反应无需IgE介导，在第一次接触可疑药物时即可发生，其发生机制与激活凝血或纤溶系统的激肽生成、补体系统的激活、花生四烯酸代谢和直接的组胺释放等有关。

近年来，类过敏反应所引起的免疫毒性问题越来越被制药工业所关注。药物制剂的微囊技术和研究开发药物微粒子载体，如纳米和微粒体、脂质体、微囊和乳化剂等放射性药物的新制剂以及造影剂等均会产生类过敏反应方面的担忧，如造影剂RCM就可以引起严重的类过敏反应。因此，类过敏反应的研究将可能是中药注射剂安全性评价研究的突破之一。

（3）安全性评价中应运用代谢组学方法

代谢组学以生物体内某些低分子量代谢产物为研究对象，通过研究机体产生的某些生物化学物质来探讨药物对机体的系统性作用。其通常采用绘图技术、现代分析测定方法、计算机技术及统计学方法，以高通量实验和大规模计算为特征，完成细胞或者生物样品所有代谢物的“指纹图谱”，进而探讨药物对机体的作用。代谢组学在药物安全性评价方面有其独特的应用优势，因为代谢组学的实验样品多为外周性的生物样品(如尿液等)，可以连续多次获取，并可在同一动物或人体观察毒性作用发生、发展和恢复过程。

与传统研究手段相比，药物代谢组学采用“自上而下”式的研究思路，通过对代谢的终端产物进行多元化综合分析，从整体上展示生物体内在的变化状态，能够获得生物体整体性的、动态性的信息，这与中医药“自上而下式”思维方法具有趋近特征，提示代谢组学研究方法与中医辨证施治思路具有互相渗透性，符合中医中药的思维方式。

专家表示中药注射剂的安全性是一个多学科多层次的综合问题，应本着有效是基础，安全是前提，质量是保证的药物开发原则，在中医理论指导下，把传统特色和现代科学技术相结合，并充分利用现代制剂技术，进行中药注射剂的再开发，才能有效提高中药注射剂的质量标准。在中药注射剂的安全性评价方面，则需要改进原有过敏实验检测方法，进一步增加类过敏反应检测，尝试开展代谢组学研究。中药注射剂安全性的提高将带动整个中医药事业的现代化进程，促进我国中药注射剂的健康发展。