药物安全性研究之长期毒性试验中的动物选择

长期毒性试验也称为重复给药毒性试验，是新药临床前研究的重要组成部分，也是药物非临床安全性研究的有机组成部分和核心内容。在药物非临床毒理学研究中，长期毒性试验的综合性最强，获得信息最多，对临床指导意义也最大的，它与急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理学研究有着密切的联系，是药物从药学研究进入临床试验的重要环节。

新药临床前研究中的药物评价主要包括药学、药效学、安全性和药动学四个方面的研究，而疾病动物模型是药物评价的重要工具。新药临床前安全性评价是为了获得药物剂量与毒性作用的相关性、毒性作用的性质和选择性以及安全剂量范围等信息，为预测药物临床应用安全性评价提供科学依据。

长期毒性试验的意义是了解试验动物能耐受的最大剂量，找出完全无毒的安全界量，这个界量是判断一个待选择的新药是否有进一步开发研究的价值以及能否过渡到临床试用的重要依据。那么长期毒性试验的动物选择很重要，根据《中华人民共和国药品管理法》制定的《药品注册管理办法》（试行），明确规定了药物的长期毒性实验必须执行实验室管理规范（GLP）。美迪西是一家药物研发外包服务公司(CRO)，在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性筛选、结构生物学、药效学评价、药代动力学评价、毒理学评价、制剂研究和新药注册为一体的符合国际标准的综合技术服务平台，并得到了国际药品管理部门的认可。

长期毒性试验的总体原则是至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。理想动物的标准是：对受试物的生物转化与人体相近、对受试物敏感、已有大量历史对照数据，通常以大鼠和犬或猴作为长期毒性实验的实验动物。其试验的动物选择遵循以下标准：

1、种属或品系的选择：

我国药政部门规定的基本原则是采用两种实验动物进行实验，一种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。在吸入给药时，因为猴子在呼吸系统的解剖学和生理学方面比其他动物更接近人类，所以首先推荐它，此外在研究计划生育用药时，应选择猴子或其他大动物。

2、质量控制：

长期毒性实验一般选择正常、健康和未孕的动物，动物体重应在平均体重的20%之内。动物的质量应符合国家有关规定的等级要求。根据研究期限的长短和受试物临床应用的患者群确定动物的年龄。一般大鼠为4~9周龄，犬为4~9周龄，猴为2~3岁，小型猪4~8月龄。如受试物是用于儿童的，则应根据具体情况采用幼年动物。

3、性别和数量：

长期毒性实验中每个实验组应使用数量相等的雌雄动物。一般大鼠为雌、雄各10~30只，犬或猴为雌、雄各3~6只。一般应选择雌雄两性动物，单性别用药可仅选择单一性别动物进行实验。

4、饲养管理

要给饲养的提供良好的环境因素：室内温度、湿毒、光照和通风条件等写清楚。饲料应写明供应单位，若自己配的应提供配方及成分含量的检测报告，所有的饲料应符合动物的营养标准。各种实验动物均应在符合GLP要求的动物房内饲养，笼养啮齿类动物每笼不易超过5只，雌雄分开，有条件时单笼饲养，实验前至少适应1周；犬宜单笼饲养，定量喂食，实验前至少驯养2周，杂种狗应该先检疫、驱虫。

长期毒性试验的最终目的是为临床试验和临床用药服务，本指导原则旨在为长期毒性试验提供技术参考，同时也希望能够对药品的技术审评工作提供帮助，促进药品审评机构与药品注册申请人之间就长期毒性试验达成更为广泛的共识。