余金权组Nat. Chem.：Pd(II)催化对映选择性C(sp3)-H氟化

近日，Scripps研究所余金权课题组利用瞬态导向基策略实现了首例经金属插入的Pd(II)催化对映选择性C(sp3)-H氟化（Fig. 1）。该方法中瞬态导向基团作为手性配体控制C-H插入步骤中的立体化学，并在还原消除步骤中促进C(sp3)-F键的形成。相关文章发表在Nat. Chem.上（DOI: 10.1038/s41557-018-0048-1）。

（来源：Nat. Chem.）

余金权课题组前期利用手性氨基酸作为瞬态导向基团发展了Pd(II)催化的对映选择性C(sp3)-H芳基化。这一发现促使作者探究新型手性瞬态导向基团，以实现对映选择性C(sp3)-H氟化。Pd(II/IV)催化C(sp3)-H键氟化的主要挑战在于Pd(IV)物种的C-F还原消除相对缓慢，这将促使[F+]成为有利于其他C(sp3)-C(sp3)键或C(sp3)-杂原子键还原消除的有效氧化剂（Fig. 1a）。此外，有报道称C(sp3)-[Pd(IV)(Ln)]-F物种能与各种氧、氮亲核试剂进行SN2型反应，形成C(sp3)-O和C(sp3)-N 键而不是C(sp3)-F键。针对以上挑战，作者期望通过改变Pd(IV)-F中间体的配体环境而使其选择性氟化。

作者在研究初期发现，以简单的甘氨酸作为瞬态导向基团，苯甲醛1a与N-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓盐（[F+]）在AcOH溶液中反应可形成乙酰氧基化产物2a和氟化产物3a（9.7:1），其中[F+]主要作为氧化剂（Table 1，Entry 1）。随着氨基酸瞬态导向基团空间位阻的增加，作者观察到3a产率增加而2a产率下降。值得注意的是，以手性TDG3为导向基时，产物2a的e.e.值为88%，3a的e.e.值为90%（Table 1，Entry 3），这意味着C-H插入具有高度立体选择性。然后作者制备了氨基酸衍生的二乙基酰胺TDG4，首次以高对映体选择性得到产物3a。为进一步提高氟化反应的化学选择性，作者继续考察多种溶剂，结果发现以苯和AcOH为溶剂时，氟化反应的选择性提高达1:6.7。通过酸添加剂的筛选，作者发现C6F5CO2H为最有效的羧酸，它能促使氟化反应以中等收率进行，且产物具有良好的化学选择性和优异的对映选择性。氨基酸导向基团TDG3（Entry 7）和小位阻的酰胺导向基团TDG5-7（Entry 8-10）会使反应失去活性和选择性，这表明瞬态导向基团中酰胺部分和庞大季碳取代基的存在是至关重要的。

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随后，作者经X单晶衍射确定了2a和3a的绝对立体构型（Fig. 2a），有趣的是，这两种产物的绝对构型相反，表明转化过程中涉及两种不同的反应途径。3a的构型与之前芳基化反应的结果一致，表明氟化反应经过立体构型保留的传统inner-sphere（内层）还原消除过程，而2a是经过立体构型反转的SN2型机制形成的。随后，为进一步支持以上假设机理，作者进行了一系列实验以排除两种不同非对映异构的环钯中间体经相同机制形成2a和3a的可能性。首先，作者通过氘代实验证明C(sp3)-H插入过程是不可逆的（Fig. 2b）。其次，预先形成的亚胺7与Pd(OAc)2在AcOD-d4溶剂中70 ℃下反应可分离得到环钯中间体8，其与化合物3a具有相同的立体构型（Fig. 2c）。中间体8在[F+]、AcOH的作用下，形成了构型相反的2a和3a，这与催化反应一致。以上实验数据证明两个非对映异构的环钯中间体经过不同成键方式这一假设不太可能。

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接着，作者对C(sp3)-F和C(sp3)-O键形成过程中化学选择性的转变提出了合理的解释（Fig. 3）。Pd(II)催化剂与氨基酸型瞬态导向基团（TDG1-3）形成中性的五配位Pd(IV)中间体（Fig. 3，I-III），并使得C(sp3)-F还原消除缓慢进行，因而主要经SN2机制形成C(sp3)-O键。当瞬态导向基团的羧酸部分变为中性的二乙基酰胺基团时，可以形成适用于C(sp3)-F还原消除的阳离子型五配位Pd(IV)中间体（Fig. 3，IV），在不影响总收率的情况下，反应选择性偏向于形成C(sp3)-F键。最后，当用C6F5CO2H代替AcOH时，氟化的选择性和收率得到进一步提升（Figure 3，V），其原因为缺电子苯甲酸较差的亲核性不仅会减少C(sp3)-O键的形成，还能促进C(sp3)-F的还原消除。

（来源：Nat. Chem.）

在最优反应条件下，作者考察了对映选择性氟化的底物范围（Table 2）。苯甲醛2位与较长烷基链相连底物能够以略低的收率和较高的对映选择性得到氟化产物（3b-c）。接着作者考察了吸电子基取代的底物范围。酯基、酮基、硝基和卤素取代的苯甲醛都能以中等收率顺利得到氟化产物，且具有优异的对映选择性。不幸的是，该氟化反应体系并不兼容连有供电子基团的底物。最后，杂环底物同样可以发生氟化反应，且产物具有高度对映选择性（3o）。苯环未被取代的2-乙基苯甲醛（1p）在这类氟化反应条件下，不仅反应收率低，还会形成C(sp2)-H活化副产物（3p）。

（来源：Nat. Chem.）

总结：余金权课题组发展了在手性瞬态导向基辅助下，Pd(II)催化对映选择性C(sp3)-H氟化的方法。阴离子或中性的瞬态导向基团有利于形成中性或阳离子Pd(IV)中间体，并且为控制两种还原消除途径提供了有效的方法。大位阻的氨基酰胺瞬态导向基团有利于实现高对映体选择性和促进C-F键还原消除。

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