恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病，抗肿瘤药物的研发任重而道远，而针对肿瘤药物研发的靶点研究，则显得越来越重要，目前已有研究发现靶向CDK1的抗肿瘤抑制剂是抗肿瘤药物发现的有效途径。有研究者进行了靶向CDK1的抗肿瘤化合物筛选研究，通过建立靶向CDK1的激酶高通量筛选平台，并采用镧系荧光免疫分析法的时间分辨原理来筛选小分子化合物库，来筛选靶向CDK1的有效小分子化合物和抗肿瘤中药组分的有效成分。
找到某种靶点蛋白，再筛选出可以作用于它的活性化合物，这是很多新药研发的开端。通常一次典型的药物筛选流程就能找到数千种活性化合物，它们可以作为疾病机理研究的工具，也是寻找新药的基础。但是这种获得的化合物由于有效性与安全性等的考虑，一般不能直接作为药物应用于临床，需要经过一系列的筛选和验证，美迪西提供化合物活性筛选服务。
细胞生长分裂必须依次经过准备阶段的间期（interphase）和有丝分裂期（mitosis）。间期（包括G1、S、G2期）的各项生命活动保证了M期分裂时所需的细胞内各成分的复制，每次有丝分裂的结束到下一次有丝分裂的结束构成一个完整的细胞周期。细胞周期的运行与否，受控于精密的细胞周期调控机制。该调控系统的核心是一组细胞周期依赖性蛋白激酶（Cyclin-dependent-kinase，CDKs），它们各自在细胞周期内特定时间被激活，通过磷酸化对应的底物，驱使细胞周期的完成。CDKs的时相性激活依赖于时相表达的周期素（cyclin）以及周期素依赖性激酶抑制剂（cyclin-dependentkinase inhibitors，CKI）控制。
另外，除了这种正常生理条件下的周期进程调控，在长期的进化过程中，细胞建立了一套保证细胞周期中遗传信息的完整性和准确性的检查机制，即细胞周期检查点(checkpoint)。当细胞周期进程中出现异常事件，如DNA损伤或DNA复制受阻时，这类调节机制就被激活，及时中断细胞周期的运行。待DNA修复或排除了故障后，细胞周期才能恢复运转。
在细胞的癌变过程中，通常都伴随着时相表达的周期素（cyclin）的过度表达和周期素依赖性激酶抑制剂（CKIs）的缺失，CDK的活性失去控制，细胞周期处于失控状态；肿瘤细胞的另外一个特点是细胞周期检查点缺陷，造成对细胞损伤应答的缺失。然而，这种周期检查点关卡的缺失，使得细胞对外界的损伤更加敏感又能被应用于肿瘤的治疗，增加放化疗的敏感性。基于肿瘤细胞的上述特点，恢复肿瘤细胞的周期调控和取消检查点等都成为潜在的抗肿瘤作用靶点。具体策略包括对CDK的直接催化抑制，阻碍CDK的激活，干扰周期素与CDK的相互作用，影响周期素水解失活和抑制细胞周期检测点等。
CDK1(Cyclin-dependent
kinase 1)是丝氨酸/苏氨酸类蛋白激酶，在细胞周期G2/M点对细胞的增殖起关键控制作用。到目前为止，CDK1被认为是所有真核细胞细胞分裂的必要条件，CDK1失活将导致有丝分裂的停止。因此寻找与筛选靶向CDK1的抗肿瘤抑制剂是抗肿瘤药物发现的有效途径。
CDK1作为KRAS突变的合成致死靶点
KRAS也称为Kirsten鼠类肉瘤病毒基因同源蛋白(V-Ki-ras2)，是RAS超家族的成员。K-ras因编码21kD的ras蛋白又名p21基因。在RAS基因中，K-Ras对人类癌症影响最大，它好像分子开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。它参与细胞内的信号传递，当K-ras基因突变时，该基因永久活化，不能产生正常的ras蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变，KRAS突变存在于20%的非小细胞。
研究人员在KRAS突变体和野生型结肠直肠全基因肿瘤细胞中进行siRNA筛选对细胞周期蛋白依赖性激酶CDK1与KRAS合成致死相互作用进行了验证，并进一步在遗传多样化的26个结肠直肠和胰腺肿瘤细胞模型中进行确认，证明了KRAS/ CDK1合成致死适用于具有氨基酸位置12 (p.G12V，pG12D，p.G12S)或氨基酸位置13 (p.G13D) KRAS突变的肿瘤细胞，CDK1抑制引起KRAS突变细胞的S期分数的降低，其特征还在于调节Rb，G1/S检查点的主控制。
为了证明这种合成致死关系，研究人员首先生成并验证了一个等基因细胞系统来模拟致癌性KRAS突变的存在与否。同时，研究人员也采取相应措施排除合成致死作用是由于基因或者表观遗传变化所导致的“硬”性合成致死。为了验证这种合成致死作用，研究人员共验证了多种CDK抑制剂包括CDK1抑制剂RO-3306、CDK1/2/9抑制剂AZD5438、CDK1/2/4/5/9抑制剂AT-7519、CDK1/2/5/9抑制剂Dinaciclib以及作为对照的CDK4/6抑制剂PD023309。
结果显示：
(1)在使用结肠癌细胞系SW620
(KRAS p.G12V)细胞评估AZD5438的作用实验中，SW620异种移植的生长被AZD5438明显抑制，与对照小鼠相比无论是肿瘤质量、存活优势还是治疗效果，用AZD5438处理的SW620异种移植小鼠均显示较好的优势，甚至有些小鼠显示肿瘤完全消失；
(2)AT-7519显示KRAS突变较好的选择性，与WT细胞相比，AT-7519的平均KRAS突变选择性为6.5倍；
(3)Dinaciclib也显示一定KRAS突变选择性，但与AT7519相比略微逊色。
研究表明，CDK1可以作为KRAS突变的一个合成致死治疗靶标，因此针对具有潜在抑制CDK1功能的小分子化合物筛选对于使用CDK1作为肿瘤药物靶点的研究也显得分外重要。
