CAR-T细胞疗法新技术有望消灭实体瘤

最近有研究团队设计了两款新型的CAR-T细胞，这种细胞的免疫检查点药物能够在肿瘤附近释放，然后激活肿瘤附近的T细胞，从而募集患者自身的T细胞一起杀伤肿瘤。研究人员在多种小鼠肿瘤模型中检验了这两款CAR-T细胞疗法的效果。肿瘤模型公司提供的小鼠肿瘤模型能够模拟并真实地重复人类肿瘤的自然发生、发展过程，并具有与之相同的病理和生化特点，因此新细胞疗法有望在人体中进行检验。

动物模型的建立是进行医学研究的重要研究手段之一，动物肿瘤模型在揭示肿瘤病因、探索发病机制和评估治疗措施中有着不可替代的重要作用。作为一家医药研发外包公司，美迪西可以根据客户的需求提供各种有效的动物模型,用来检测药物的有效性，实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。

CAR-T治疗就是通过一种类似于透析的方法从癌症患者的血液中收集T细胞，然后对它们进行基因修饰，让它们表达特定的嵌合抗原受体（CAR），而能够识别癌细胞表面上的特异性抗原。然后将这些经过基因修饰的T细胞在灌注回患者体内后，能够靶向杀死癌细胞。CAR-T疗法在治疗血癌方面已经取得了卓越的成功，但是到目前为止，它们还不能有效消灭实体瘤。

CAR-T在治疗实体瘤方面主要存在两个问题，一是缺乏特异性抗原，找不到这样特异性的靶点，CAR-T在发挥作用时就会侵害正常组织；二是不同于血液肿瘤，CAR-T必须侵入实体瘤内部才能发挥作用，而且进入肿瘤后，肿瘤微环境也可能抑制免疫细胞发挥作用。与之相比，免疫检查点抑制剂在帮助免疫系统对抗多种实体瘤方面非常有效，但是它们可能产生严重的副作用。

因此科学家尝试将CAR-T细胞疗法和免疫检查点抑制剂疗法合二为一。CAR-T细胞疗法利用基因工程将患者自己的免疫细胞改造成找到并杀伤肿瘤细胞的工具。而免疫检查点抑制剂解除了抑制免疫细胞功能的“刹车”，让它们能够更有效地对抗癌症。这种新设计的CAR-T细胞能够分泌一种简化版的免疫检查点阻断抗体。这种抗体的功能与已经获得FDA批准的nivolumab和pembrolizumab非常类似。它们能够与称为PD-1的蛋白结合。PD-1是抑制免疫细胞功能的“刹车”。抗体通过阻断“刹车”的功能，让CAR-T细胞和肿瘤周围的免疫细胞更有效地对抗癌症。

这种新型CAR-T细胞，一款靶向在某些血癌细胞中表达的CD19抗原，另一款靶向在某些卵巢癌和胰腺癌表达的MUC16抗原。他们在多种小鼠肿瘤模型中检验了这两款CAR-T细胞疗法的效果。研究人员发现，在包括实体瘤在内的所有小鼠模型中，新型CAR-T细胞比传统CAR-T细胞在体内存留时间更长，而且疗效更好。最后，研究团队发现血液循环中PD-1抗体的水平很低，这意味着免疫检查点药物没有从肿瘤附近扩散很远。它的重要意义在于这可以减少全身性的副作用。

尽管上述研究仅仅是在小鼠肿瘤模型中进行的，但是实验结果也确实让人看到了新细胞疗法的效果，我们期待该细胞疗法的研制成功。

CAR-T细胞为基础的免疫治疗在对B细胞恶性肿瘤中取得了巨大成功，但针对实体肿瘤仍然是一个艰巨的任务主要是由于肿瘤特异抗原TSAs的缺乏和实体肿瘤的抑制环境。然而，研究人员一直试图从多方面提高CAR-T细胞治疗各种实体肿瘤的疗效，常采用的策略有：

（1）细胞因子或趋化因子有增强T细胞的浸润和招募其他免疫效应的能力；

（2）优化培养条件下获得更有效的CAR-T细胞；

（3）修改靶标系统通过改变抗原识别域向细胞内抗原或新抗原；

（4）应用双靶标系统，调整scFv的亲和力，应用安全开关，从而减少靶向/非肿瘤效应；

（5）与其他治疗方法相结合，更彻底地清除肿瘤细胞。