一种靶向蛋白酪氨酸激酶的药物——吉非替尼

吉非替尼属于化学合成药物，是由阿斯利康公司研制的一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。该药于2002年上市，其作用机制不同于细胞毒性药物，可用于治疗晚期非小细胞肺癌，是癌症治疗领域新的突破。吉非替尼于2005年进入中国，商品名为易瑞沙，易瑞沙的上市为世界的既往接受过化学治疗的局部晚期或者转移性的非小细胞肺癌患者及家人带来了福音。

随着肿瘤发生机制的逐步揭示，细胞与分子靶向治疗在肿瘤治疗中的作用越来越受到重视，在这些靶向抗肿瘤药物中，化学合成药物占多数。吉非替尼属于小分子靶向药物，以藜芦醛为原料,经氧化、硝化、脱甲基、酯化、取代、还原、环合、氯化、与氟氯苯胺取代、吗啉取代10步反应,可以得到高纯度的吉非替尼。结果与目标化合物的结构经1HNMR、13CNMR、MS、元素分析确证。该合成路线的原料易得、操作简便、条件温和,有利于工业化生产,总收率达37.5%,HPLC纯度>99.5%,单个杂质<0.05%。美迪西是一家医药研发外包公司，可以提供一整套化学药物开发服务，实现首尾相接的一体化服务，提供从处方前研究、药物分析、药物稳定性研究、制剂研发、至全套的CMC服务在内的一站式服务。

肺癌，是世界范围中最为常见的恶性肿瘤。肺癌可分为小细胞肺癌与非小细胞肺癌两种。其中非小细胞肺癌又可分为鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌。与小细胞肺癌相比，非小细胞肺癌的癌细胞生长分裂较慢，扩散转移也相对较晚。非小细胞肺癌早期的疼痛症状相对较轻，多为隐痛、闷痛，随着病程的发展，会逐渐出现咳嗽、痰血、低热的症状，晚期可有咯血、食欲下降、呼吸困难等表现。吉非替尼用于非小细胞肺癌患者的治疗，可以通过对酶活性的抑制而阻碍肿瘤的生长，转移和新肿瘤血管的生成，并增加肿瘤细胞的凋亡，亦可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性，可改善非小细胞肺癌的相关疾病症状。

蛋白激酶(Kinase)是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将ATP末端的γ-磷酸基团转移至底物上，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，从而传递信号，在细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化中具有重要作用。其中蛋白酪氨酸激酶是目前抗肿瘤靶向药物研发中最为理想的“靶点”，超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶。它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生，并与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。近年来研发的绝大多数靶向抗肿瘤药物为酪氨酸激酶抑制剂，目前小分子激酶抑制剂已成为药物研发的一个热点领域。

酪氨酸激酶属于蛋白激酶家族，根据蛋白酪氨酸激是否存在于细胞膜受体可将其分成受体型(Receptor PTKs) 和非受体型(Non-receptor PTKs)两大类 :受体型酪氨酸蛋白激酶是最大的一类酶联受体，它既是受体，又是酶，能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的细胞内结构域。以蛋白酪氨酸激酶为靶点进行抗癌药物的研发成为了研究热点，喹唑啉结构是经典的蛋白酪氨酸激酶抑制剂之一，目前已有吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼等肿瘤靶向药物上市。