浅析多肽药物的抗肿瘤机制

多肽药物是一种介于小分子和大分子之间的药物，其主要来源有化学多肽合成、生物合成、从海洋微生物中提取、噬菌体展示技术和从植物源寻找等。近年来发现很多机体自身存在的蛋白具有抗肿瘤作用，可以采用化学或生物方法得到机制清楚、靶向性强的抗肿瘤多肽类药物。

多肽是氨基酸以酰胺键即肽键连接在一起而形成的化合物，广泛应用于生物制药领域，主要用于治疗癌症、代谢类疾病、心血管疾病和传染性疾病，内分泌类疾病、血液病和疼痛缓解等。美迪西多肽合成研究团队紧密地围绕多肽药物研究的主题，致力于解决限制多肽药物发展和应用的核心问题，目前已建立了从上游非天然氨基酸结构单元的合成、多肽药物修饰和大规模合成，到下游多肽药物信号转导通路和作用机制研究的完善体系。通过化学、生物学、医学、药学等多学科合作与交叉，在基础和应用研究中取得了成绩。

多肽药物本身具有特异性强，靶向性好、疗效显著、安全性高等特点。例如在抗肿瘤治疗过程中，能够把化疗药物直接导向到肿瘤细胞，疗效显著，很好地延长患者生存周期和生活质量，因此多肽药物的研发前景广阔，我国也有一批化学多肽合成医药企业快速崛起。

1、促进肿瘤凋亡

促进肿瘤细胞凋亡是目前药物最重要及最普遍的抗肿瘤机制之一，通过诱导肿瘤细胞凋亡而实现抗肿瘤作用的多肽来源多种多样，最常见的有从动植物、微生物中提取的多肽、生物及化学合成方法得到的多肽。IAP是肿瘤细胞中凋亡抑制蛋白，通过与Caspase3、Caspase7、Caspase9结合来抑制细胞凋亡。线粒体来源的半胱氨酸水解酶激活剂/低等电点IAP结合蛋白（Smac/DIABLO），是一种线粒体促凋亡蛋白，能够竞争性抑制IAPs，诱导肿瘤细胞走向凋亡。Samc/DIABLO在体细胞中普遍表达，但在肿瘤细胞中表达却显著降低，研究者通过合成具有AVPI（Ala－Val－Pro－Ile）结构的多肽即smac类似物，体外实验发现smac短肽能够穿透细胞膜，从而发挥对肿瘤的促进凋亡作用。

2、抑制肿瘤血管生成的抗肿瘤多肽

海兔毒素10（dolas-tatin10）是从海洋软体动物海兔中分离得到的一种抗肿瘤线性五肽，是一种天然毒性短肽。研究发现，其能够显著降低肿瘤血管高达90%的血流量，其作用机制可能是抑制微管聚合，促进微管解聚，从而影响肿瘤血管的微管功能，进一步干扰肿瘤细胞的有丝分裂。

3、抑制肿瘤细胞增殖和转移

许多研究表明，从海洋软体动物文蛤中可提取出多种多肽，并普遍具有抑制肿瘤细胞增殖，激活超氧化物歧化酶、碱性磷酸酶的作用。有人经过一系列的分离纯化步骤从文蛤体液中提取到一种多肽Mere15，MTT比色结果显示其能在体外抑制肺癌细胞A549增殖，IC50值达到34．90μg·mL－1。

肿瘤转移是治疗肿瘤治疗的障碍也是导致肿瘤患者死亡的主要原因，某些多肽可以通过抑制肿瘤细胞的转移来抑制肿瘤的发展。

4、作用于机体免疫系统抑制肿瘤的发展

抗原结合肽通过作用于机体的免疫系统发挥作用，激活体液免疫、细胞免疫、提高免疫细胞的活性和数量，激活自然杀伤细胞，从而增强自身抗肿瘤能力。

5、作为化疗药物的靶向剂降低化疗药物的不良反应

传统的抗肿瘤药物由于缺乏对癌细胞的选择性，往往在化疗同时产生不良反应。如果化疗药物能够聚集到肿瘤组织，其不良反应将会大大降低。由于肿瘤血管及其周围组织与正常组织血管的异质性，肿瘤血管会表达一些特殊的标记物，如细胞黏连素、整合素等。针对这些标记物通过体内噬菌体展示技术筛选出的多肽RGD、多肽整合素等早已被证实有靶向于肿瘤血管的作用。

6、氧化与辐射损伤

过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶是构成生物体内抗氧化酶，它们减少或防止活性氧的产生，使细胞分裂发生抑制，导致肿瘤生长的抑制。

7、肿瘤多肽疫苗

近年来，随着免疫学的不断发展，肿瘤的免疫疗法已成为当前研究的热点，而多肽疫苗因其化学性质稳定、易于制备、无潜在致癌性等优点，更是受到广泛关注。研究发现，应用免疫佐剂、多抗原分支肽、全长或多表位叠加抗原肽、融合穿膜肽，增加Th表位及联合树突状细胞等方法，可提高免疫原性，增强抗肿瘤作用。多肽疫苗临床治疗一些恶性肿瘤也已取得一定效果，但尚存在免疫原性欠佳、免疫应答、临床疗效不尽一致及受HLA表型限制等问题，还需进一步深入研究解决。

多肽类药物具有分子量小、易于改造、合成方便、靶向性强、活性高和毒性低等优势，结合现代分析手段，进行化学多肽合成或生物合成，使提取分离并改造合成更具特异性的抗肿瘤多肽成为可能。根据不同的目的有针对性地合成多肽，在未来肿瘤的个体化治疗中拥有广阔的发展前景。