IVIVC在药物制剂研发上的应用

在药物制剂开发过程中，为了缩短科研开发时间和优化处方，通常会通过对药物体内试验与药物体外试验所获得的数据进行分析，来研究它们之间的关系。体内体外相关性(in vitro-in vivo correlation，IVIVC) 表示制剂体外特征，例如药物释放曲线，与其体内性能如浓度-时间曲线之间的数学关系，目的是使用其体外溶出数据准确地预测药物的体内血药浓度-时间曲线。使用经过验证的IVIVC来获得生物等效豁免，即通过使用溶出试验来替代体内生物等效性试验(BE)，从而在产品开发和药品整个生命周期中节省了时间和成本。

为了在研发进程早期就能获得所需的关于药品功效的答案，需要进行体内药理学研究。美迪西是一家医药研发外包服务公司，其药理学服务主要包括肿瘤动物模型、中枢神经系统疾病模型、炎症和免疫系统疾病模型、代谢性疾病模型等，多年来帮助众多药物研发企业顺利完成药理学研究，其体内体外药效试验已通过FDA的审查。

在仿制药申报、药物新剂型开发、质量控制和生产变更中，常常会使用生物利用度(bioavailability，BA) 和生物等效性(bioequivalence，BE) 等指标来确保药物的一致性。20 世纪50 年代初，针对药物安全性和有效性的研究表明，药物的体外释放特性会影响药物的体内生物利用度和疗效，从而提出了体内体外相关性概念。建立体内外相关性（IVIVC）模型可通过体外释放度试验结果来预测人体药物体内试验的吸收情况。IVIVC提供了BE豁免的可能，特别为产地或规格变更豁免BE试验，提供了科学依据。

由于临床试验成本高、耗时长、风险大，所以近年来FDA、EMA等机构都致力于建立可靠的IVIVC 评价方法，以便指导甚至替代药物临床试验。药物的体内外相关性研究应用较为广泛, 可用于制剂处方的早期筛选、体外释放限度质控标准的确定、增加规格、上市后的变更等。可用IVIVC模型的相关指标替代体内BE试验，也可依据IVIVC模型制定溶出度质量标准。根据对用途的有效性程度，即相关性预测体内药时曲线的能力，FDA将IVIVC划分为A级、B级、C级或多重C级相关。

1、药物体内体外相关性模型的四个级别： 

（1）A级

表示体外整个释放度/释放时间过程与整个体内反应的时间过程如血浆药物浓度或吸收的药物数量之间的点点对应关系。通常此类相关性呈线性特征，在线性相关的条件下，体外溶出度与体内输入速率曲线直接重合或通过使用换算因子而重合；非线性相关的情况也可以采用，但并不常见。

（2）B级

根据统计矩原理而创建的IVIVC模型，即对体外溶出时间平均值(MDTvitro)与滞留时间平均值(MRT)或体内溶出时间平均值(MDTvivo)进行比较。与A级相比，B级不属于点对点的相关性，因此，仅依靠B级相关性并不能预测出实际的体内血药浓度曲线，因为不同的血药浓度曲线可能有相同的滞留时间平均值；B级的实际应用价值不大。

（3）C级

此模型构建了溶出度参数(如t50%、4小时内的溶出百分比)与药代动力学参数(如AUC、Cmax、Tmax)之间的单点相关性，这种相关性是一种部分相关性，所得的相关参数不能反映血药浓度一时间曲线形状，也不能反映整个释放过程与整个吸收过程特征；此模型多用于选择制剂和制定质量标准。

（4）多重C级

此模型构建了一个或数个相关药代动力学参数与体外溶出试验中不同时间点的药物溶出量的多点相关性。多重C级别IVIVC至少包括3个时间点的药物释放特征参数，选择的时间点应能反映出早期、中期和晚期的溶出特征。多重C级相关性的获得很可能创建出A级相关性。

A级相关性模型提供的信息量最多，是药品审评机构推荐的首选方法；多重C级模型与A级模型作用相当，然而若可建立多重C级相关，A级相关也有可能建立，此时应优先选择A级相关；C级相关一般用于制剂处方筛选早期阶段；B级相关一般不适用于药政注册。

IVIVC模型建立后若不进行验证，则该模型只能用于指导处方筛选和产品的质量控制，不能用于预测产品体内的释药行为。评价模型的最终目的是评估根据体外溶出数据预测体内生物利用度的误差大小；而评预测模型好坏的最好方法就是看其通过体外数据预测药物体内试验的行为的能力如何。

2、一般认为，药物符合以下条件的建立IVIVC可行性较高：

（1）药物的释放过程是整个吸收过程的限速步骤；

（2）药物在胃肠道内或胃肠道壁不发生或只发生少量降解或代谢；

（3）在不同生理状态下，胃肠道对药物的吸收没有显著变化。

在建立IVIVC时还需考虑还应该注意药物的个体差异是否较大或者受疾病状况影响较大的药物。同时，鉴于体内环境的复杂性和药物的独特性，并非不具备以上条件者就不可能建立IVIVC，只是难度相对较大。