神经母细胞瘤治疗的新策略

　　一种新药物组合通过提高一种有前景的新基因靶向治疗的效力为患有神经母细胞瘤(最致命性形式的一种儿童癌症)的儿童带来了希望。

　　伦敦癌症研究所的研究人员发现了一条克服癌细胞对crizotinib药物耐受的新途径，近期在癌症患儿的首个试验中取得了积极的早期结果。

　　目前，Crizotinib已获得美国食品和药品管理局批准用于成人癌症，然而早期的经历表明药物靶向的ALK基因形成了另外的突变，最终导致了对治疗停止反应。

　　这项研究由癌症研究所、达纳法伯癌症研究所和波士顿儿童医院等机构协作完成，相关论文发表在7月10日的《癌细胞》(Cancer Cell)杂志上。该研究获得了来自神经母细胞瘤协会、英国癌症研究、Sparks、儿童医学研究慈善机构和Rooney基金会等多来源的资金资助。在这篇文章中，科学家们详述了联合crizotinib和二类药物mTOR抑制剂摧毁癌细胞耐受的新策略。

　　科学家们在首次揭示了ALK致癌基因在驱动神经母细胞瘤中所起作用后确定了这一策略。神经母细胞瘤约占英国儿童癌症死亡比例的15%。

　　神经母细胞瘤是发育神经系统癌症，新药物组合为常规化疗难于治疗的侵袭性形式的疾病所急需。

　　文章的资深作者、癌症研究所神经母细胞瘤药物开发负责人和皇家马斯登NHS信托基金名誉顾问Louis Chesler博士说：“有了第一次的儿科临床试验报告ALK驱动肿瘤患者对于crizotinib的重要反应，我们一直在寻找大体上可以提高ALK抑制剂效力的新途径。我们发现了一个非常有前景的方法克服神经母细胞瘤的crizotinib耐受，即增加第二种称为mTOR抑制剂的药物。许多mTOR抑制剂已经进入成人临床试验。”

　　“我们希望我们的工作将通过提高crizotinib的效力使神经母细胞瘤患儿受益。我们的研究也可能与因丧失与ALK激酶域中点突变形成相关的治疗反应，对crizotinib产生耐受的ALK驱动的肺癌和淋巴瘤成人患者具有相关性。在神经母细胞瘤患儿中这些点突变实际上是我们在ALK中最常见到的原发性突细胞改变，因此我们希望我们对于儿科癌症的研究工作在这种情况下会同样帮助解开成人癌症的耐药机制。”

　　具有ALK突变的神经母细胞瘤患者经常具有MYCN基因改变，它与侵袭性神经母细胞瘤形成密切相关，然而却难以用药物直接靶向。

　　因此，该研究小组开始着手研究常见ALK突变ALKF1174与MYCN突变是如何相互作用驱动神经母细胞瘤发病的，并试图找到一条途径克服对crizotinib的耐受。

　　他们发现ALKF1174L突变和MYCN基因变异通过开启PI3K/AKT/mTOR信号通路，引起了更具侵袭性的、crizotinib耐受的神经母细胞瘤。这一信号与神经母细胞瘤和许多成人癌症类型相关，已被作为成人癌症药物开发关注的焦点。

　　研究小组发现联合mTOR抑制剂和crizotinib可以通过同时抑制MYCN 和ALK阻止神经母细胞瘤生长，克服了这些肿瘤对于 crizotinib单一治疗的耐受。以及提供了一个克服一般情况下crizotinib耐受的策略，这一工作突现了一种有可能对于确诊携带两种遗传改变的侵袭性神经母细胞瘤患者有效的一种治疗策略。