帕金森疾病的疗法之去泛素化酶DUBs

在帕金森动物模型和帕金森患者脑补解剖的研究表明，泛素蛋白酶系统（UPS）和自噬溶媒体途径（ALP）功能障碍和帕金森疾病的发病机制密切相关。UPS被生物学界喻为细胞的废物管理系统，是细胞的质量控制系统，人类一旦了解并参与UPS的作用机理，很多疑难杂症，诸如肌萎缩侧索硬化症（ALS）、帕金森综合症（PD）、癌症都将被治愈。泛素化是一个可逆的过程，可以被一类称之为DUBs的酶将泛素从靶标蛋白上去除。

1、帕金森动物模型的介绍

造成帕金森的最主要原因是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）发生病变引起神经元的变性死亡，而这最终会引发纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。在中国CRO排名中靠前的美迪西可以根据客户的需求提供各种有效的动物模型，如抑郁症动物模型、帕金森病动物模型、精神病动物模型等，用来检测药物的有效性。常规的神经系统疾病有：精神病、帕金森病、抑郁、疼痛（中枢）等，通过大小鼠、豚鼠等进行动物实验。

目前的帕金森动物模型通常是通过化学损伤诱导，其中最常用的诱导剂是1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）和6-羟多巴胺（6-OHDA），因为6-OHDA诱导的PD模型稳定性不太好，所以，目前使用最广泛的是MPTP诱导的动物模型，最常用的是猴和小鼠。MPTP处理诱导的动物行为特征类似PD患者的行为反应，且反应持久且不可逆，病理变化、生化改变也与PD患者非常相似。

后来有研究发现，斑马鱼适合用于制作帕金森动物模型。它是一类被广泛用于发育生物学的模式生物，通过该生物体也有了许多关于脊椎动物发育的重要发现。斑马鱼作为实验动物有很多有利的属性：胚胎小而透明、成鱼便宜并易于维持、发育迅速并且大量繁殖。已有实验证明用MPTP诱导的PD斑马鱼模型显示出与哺乳动物相似的行为学特征和病理变化，并且可以被左旋多巴治疗。

2、去泛素化酶（DUBs）可用于治疗帕金森病

泛素化是一种常见的翻译后修饰，参与调控众多基本的生理过程，如蛋白质降解、转录和DNA损伤修复等。去泛素化酶（DUBs），是一类数量很大的蛋白酶类家族。它主要通过水解泛素羧基末端的酯键、肽键或异肽键，将泛素分子特异性的从链接有泛素的蛋白质或者前体蛋白水解下来。人类基因组编码近100种去泛素酶，使得它们成为泛素系统酶中最大家族。去泛素化酶在泛素化途径中扮演重要的角色，在泛素-蛋白酶系统中已泛素化的蛋白底物，通过裂解切断泛素链与底物蛋白之间的连接及泛素化链之间的连接，使泛素分子从蛋白质底物中脱离出来。

DUBs功能的紊乱与很多重要的疾病相关，如癌症、神经性疾病等，并且DUBs已经成为重要的药物作用靶点。在人体中有100来种DUBs，它们在调节蛋白活性和降解方面起到重要作用。人类细胞天然的蛋白降解系统通过泛素连接酶给需要降解的蛋白或细胞器贴上泛素的标签，然后这些贴上标签的蛋白会被送到蛋白酶体中降解。而DUBs是将泛素标签从蛋白或细胞器上去掉的蛋白酶，它们与泛素连接酶一起共同调节蛋白降解的过程。

AD和PD是最常见的神经退行性疾病， AD和PD的特征都是在患者大脑中会出现错误折叠的有毒蛋白的积累，这些有毒蛋白的积累被认为会影响大脑中神经细胞的功能，并最终导致它们的死亡。有公司专开发了利用DUBs的创新疗法，可利用特异性靶向去泛素化酶（DUBs）治疗阿兹海默病（AD）和帕金森病（PD）。DUBs是调节人体内蛋白降解通路的重要蛋白酶，研究人员力图靶向DUBs来降解AD和PD患者大脑中积累的有毒蛋白，从而停止或逆转疾病进程。

目前，PD的治疗主要分为药物对症治疗、神经保护性治疗、损伤部位修复性治疗以及基因治疗和神经外科手术治疗。迄今为止对症治疗仍然是帕金森病治疗的最主要手段。对症治疗虽然能相对减轻患者症状，但难以阻止或减缓疾病的发展，且不能保护残存的多巴胺能神经元，况且长期对症治疗会给患者带来很多并发症。靶向DUBs来降解AD和PD患者大脑中积累的有毒蛋白，有望成为治疗帕金森疾病的一种疗法。