药物卡铂在肿瘤模型上的抗癌作用研究

卡铂（CBDCA）是第二代铂类抗癌新药，临床前药效研究表明，它对它对动物移植性肿瘤S180、W256抑制作用显著。同时在S-180实体瘤小鼠肿瘤模型中的研究发现，局部应用卡铂化疗作用明显，能提高瘤体内药物浓度，提高杀瘤细胞作用。

卡铂即1，1-环丁二羧酸二氨合铂（II），是由美国施贵宝公司、英国癌症研究所和Johnson Matthey公司于20世纪80年代合作研发的第二代铂类抗癌药物。卡铂最早于1986年在美国上市，我国于1990年研制成功。临床前药效学及临床研究表明，卡铂可作为非小细胞肺癌、卵巢癌和胚胎细胞癌等的首选治疗药物（联合用药），还可作为膀胱癌、子宫颈癌、生殖细胞癌和头颈部肿瘤等的次选治疗药物。新药临床前药效学研究包括主要药效学研究和一般毒理学研究，美迪西可以为客户提供新药研发外包服务。

对顺铂治疗有效的肿瘤，改用卡铂同样有效。由于非血液系统毒性低，卡铂在西方国家更易被患者接受。世界各国对卡铂的临床研究很多，许多含卡铂的化疗方案已经出现并且比较成熟，特别是卡铂和紫杉醇联合化疗已经广泛用于治疗晚期头颈部肿瘤和非小细胞肺癌等。

1、药物卡铂的临床前药效研究

无论体内试验还是体外试验它对动物移植性肿瘤S180、W256抑制作用显著。对体外传代细胞系HL—60细胞杀伤作用明显,且有剂量效应关系。大鼠及家犬长期毒性试验证实CBDCA的剂量限制性毒性反应是骨髓抑制。大鼠外周血检查，给药二周后白细胞首先开始降低，随之有血小板及血红蛋白降低。家犬试验除发现外周血象降低外，并分别在不同试验阶段做骨髓检查，进一步证实CBDCA可使大剂量组动物骨髓红系、粒系、巨核细胞系受到不同程度的抑制。停药后2—4周外周血象及骨髓象均可得到恢复。CBDCA的其他毒副反应均非常轻微，是一个较好的抗癌药物。 

2、在小鼠肿瘤模型中局部化疗应用卡铂化疗效果好

探讨化疗不同给药途径的抗癌作用，为局部应用卡铂化疗提供依据。方法用S-180实体瘤小鼠肿瘤模型研究比较静脉和瘤体注射卡铂60mg/kg的药代动力学。于注药后30分钟、90分钟、240分钟分别取血，用高效液相色谱法测定卡铂浓度。结果局部瘤体给药组血浓度是15.03μg/ml、17.06μg/ml、14.03μg/ml。静脉注射组分别是48.45μg/ml、39.31μg/ml、34.85μg/ml。局部注射组抑瘤率明显高于静脉注射组（P<0.05）。实验证明，局部化疗能提高瘤体内药物浓度，提高杀瘤细胞作用，降低了循环药物浓度，从而减轻全身毒副作用。因此，局部化疗对治疗恶性肿瘤颇有积极意义。

3、卡铂药物抗肿瘤作用机制

卡铂的作用机制主要是引起DNA链间及链内交联，干扰DNA分子，抑制细胞DNA合成，主要作用于DNA的鸟嘌呤的N-7和O-6原子，产生细胞毒作用。由于卡铂分子中的环丁烷环作为配体比顺铂中的氯离子基团更加稳定，因此最初以为卡铂可能不像顺铂那样具有耳毒性、肾毒性和神经毒性。

但是经系统生物学评估和大量临床试验证明，卡铂的肾毒性和骨髓抑制作用以及耳毒性和神经毒性等毒副作用虽然没有顺铂那样严重，但对机体的损害仍然不容忽视。卡铂在活体中的抗肿瘤效应与顺铂之间存在着交叉抗药性，因此对顺铂不敏感的肿瘤细胞同样对卡铂具有抗药性。从体外瘤株及移植乳癌小鼠的研究中发现卡铂不仅抑制肿瘤的生长，而且还具有一定的放射增敏效应。

卡铂的特点是：

（1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；

（2）除造血系统毒性外，其他毒、副作用低于顺铂；

（3）作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些肿瘤的治疗；

（4）与顺铂交叉耐药、但与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，故同样可以与其他抗癌药物联合使用。

目前临床上卡铂主要用于治疗小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸癌、生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、鼻咽癌，也可用于子宫颈癌、非小细胞肺癌、食管癌、精原细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤、小儿脑部肿瘤及其他头颈部癌等恶性肿瘤。因肾功能损伤、顽固性呕吐、听力下降或神经毒性而不能耐受顺铂的患者可用本品。与其他化疗药无交叉耐药性，可单独使用，也可配合其他化学药物使用，并可配合手术、放疗提高疗效。