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辅酶Q10的制备方法及医疗保健作用

上一篇 / 下一篇  2018-12-27 09:18:57

辅酶Q10是一种广泛分布于生物体中的脂溶性有机醌类化合物,对心脏病、高血压、坏血病等有极好的疗效,其制备可以通过生物提取也可以通过微生物发酵或化学合成。因此辅酶Q10既是一种化学合成药物也是一种生物合成药物。

生物合成药物是利用生物酶等生物活性分子为载体合成药物,可提高反应选择性和反应速率。化学合成药物一般是指以结构较简单的化合物或具有一定基本结构的天然产物为原料,经过一系列反应过程制得的对人体具有预防、治疗及诊断作用的原料药。化学合成药物和生物合成药物其实没有明显的界限,如果非要区分的话传统的化学合成工艺没有生物活性的大分子(蛋白质、核酸等)或微生物的参与,而是通过人工设计的合成路线,以经典的有机反应进行合成的生物技术的引入主要体现在生物活性分子,如各种酶,参与到合成中。美迪西提供一整套化学药物开发服务,实现首尾相接的一体化服务,可以提供从处方前研究、药物分析、药物稳定性研究、制剂研发,乃至全套的CMC服务在内的一站式服务。

1、辅酶Q10的制备

1)化学合成药物辅酶Q10

辅酶Q10的可以采用化学合成法,因此可以说它是一种化学药物,其基本途径包括芳香族醌(即辅酶Q0)结构和聚异戊二烯侧链结构的分别合成以及两者的缩合。辅酶Q0的化学合成以香草醛为起始反应物,醛基还原为甲基得到甲氧酚,再经硝化、羟甲基化、氢化生成2—氨基高黎芦醇,后者形成重氮盐后水解为酚衍生物,再经亚硝基二磺酸钾氧化生成辅酶Q0

C50聚异戊二烯的合成以短链类异戊二烯作为起始反应物,但需要相当复杂的化学反应才能获得最终产物,而且收率极低。一种改进的工艺是使用茄呢醇(一种天然的全反式C45聚异戊二烯醇)作为反应起始物,并通过异戊二烯单位的延伸反应合成C50聚异戊二烯。茄呢醇在烟叶、马铃薯叶和桑叶含量较高,相对而言提取工艺也较简单。辅酶Q0C50异戊二烯醇的缩合过程通常是先将辅酶Q0还原为氢醌衍生物,然后在酸性催化剂存在下与C50异戊二烯醇缩合。该过程伴随一些不利的副反应,从C50聚异戊二烯醇生成的异戊二烯支链通常含有顺反异构体,而且由于相对分子质量较大,缩合效率极低。因此,化学合成辅酶Q10的工艺路线并不比传统的发酵方法更优越。

2)微生物发酵法生产药物辅酶Q10

微生物发酵法能可持续性生产辅酶Q10,具有越来越多的商业价值。有研究者首先将来自类球红细菌的十聚异戊二烯焦磷酸合成酶基因 (Dps) 整合到大肠杆菌ATCC 8739染色体上,敲除内源的八聚异戊二烯焦磷酸合成酶基因 (ispB),使内源的辅酶Q8合成途径被辅酶Q10合成途径取代,得到稳定生产辅酶Q10的菌株GD-14,其辅酶Q10产量达0.68 mg/L,单位细胞含量达0.54 mg/g DCW。随后用多个固定强度调控元件在染色体上对MEP途径的关键基因dxsidi基因以及ubiCA基因进行组合调控,将辅酶Q10单位细胞含量提高2.46 (0.541.87 mg/g)。进一步引入运动发酵单胞菌Zymomonas mobilisGlf转运蛋白代替自身的磷酸烯醇式丙酮酸:碳水化合物磷酸转移酶系统 (PTS),使辅酶Q10产量进一步提高16%。最后,对高产菌株GD-51进行分批补料发酵,辅酶Q10产量达433 mg/L,单位细胞含量达11.7 mg/g DCW。这是目前为止文献报道的大肠杆菌产辅酶Q10最高菌株。

3)生物提取法生产

20世纪60年代,辅酶Q10主要从动物的脏器中提取,由于含量小且受到原材料的限制,不可能实现大规模生产。生物提取法是最传统的生产工艺,该方法生产的是侧链双键几何构型全反式的天然产品,易被人体吸收,产品纯度较高、质量较好。但是由于生物体内辅酶Q10含量低,各种化学成分复杂,并受原料来源限制,因此该方法生产成本高、产品价格昂贵,规模化生产受到限制,在现代工业生产中已被逐渐淘汰。

2、辅酶的医疗保健作用

各种辅酶Q中只有辅酶Q10具有医疗价值。正常人体内辅酶Q101.5g,主要来源于食物,牛肉、菠菜、沙丁鱼、金枪鱼和花生中辅酶Q10的含量较高。但由于膳食的不平衡或随着年龄的增长,人体内的辅酶Q10通常达不到所需的水平。研究表明,当辅酶Q10少于正常水平20%时,可导致人体各种机能下降和许多疾病的产生。

辅酶Q10过去只是作为一种能量药物使用,随着药理学研究的深入,它在临床上的应

用范围也愈加广泛,尤其在心脏病和肝病的治疗方面有明显效果。现已查明,心衰和高血

压病人的心肌内辅酶Q10含量明显低于正常人,补充适量的辅酶Q10可以保护缺血的心肌免受损伤,缓解冠心病、风湿性心脏病和病毒性心肌炎引起的心悸、房早、室早和阵发性房颤等心律失常症状,同时对某些原发性及肾血管性高血压的治疗也能奏效。

辅酶Q10是一种非特异性的免疫功能增强剂,因而在对付各种急慢性病毒性肝炎方面有其独到之处。此外,辅酶Q10还用于治疗糖尿病(刺激胰岛素分泌)、再生障碍性贫血、支气管哮喘、牙周炎等疾病。

美国第二医学的临床研究结果证实,辅酶Q10作为体内强抗氧化剂具有清除自由基、维持细胞膜通透性、改善免疫功能以及促进脂肪代谢等显著的生理功能,因而其预防保健作用逐渐为人们所重视。经常补充适量辅酶Q10可以降低血液黏度,防止动脉粥样硬化,并在一定程度上降低体重。

通过测定癌症及AIDS病人体内辅酶Q10浓度发现,与正常人相比其含量较低。Lockwood等研究了各种各样癌症病人包括乳房癌、前列腺癌、胰癌和结肠癌等病人,对其体内辅酶Q10缺乏发生率进行研究,对32位已转移至腋窝淋巴结的乳房癌病人,经服用辅酶Q1090mg/a并结合服用一定剂量的抗氧化剂如VCVE、β-胡萝卜素、硒、ω-3、ω-6不饱和脂肪酸,经一年试验,病人均未发生肿瘤转移,其中6病例其肿瘤发生部分消退。

鉴于辅酶Q10广泛的生理功能,且无特殊的副作用以及与其他药物的配伍禁忌,世界上许多国家将之誉为人体重要的营养素,其销售量也逐年增加。

可以化学合成药物辅酶Q10,然而由于其化学合成路线已经没有进一步改进的余地,目前日本基本上垄断了世界辅酶Q10的生产。因而采用生物合成方法,利用途径操作技术构建高产辅酶Q10的工程菌是实现大规模生产辅酶Q10的关键步骤。


TAG: 免疫微生物发酵生物提取辅酶q10

 

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