甘草是一种药用价值非常高的中药，通过化合物活性筛选，可以从甘草根中提取出来的一些具有抗癌活性的化合物，如黄酮类化合物甘草查尔酮A。研究表明甘草查尔酮A对乳腺癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤、胰腺瘤多种肿瘤细胞株有明显抑制作用，可用于临床治疗和辅助治疗相关肿瘤的药物。
从天然产物中寻找新的化疗药物是目前研究的热点之一，天然产物特有的化学结构复杂性和生物活性的多样性，为发现先导化合物提供了重要线索。深入研究源自活性天然产物的先导化合物并进行合理的先导化合物优化，不仅可以提高研制新药的成功率，往往还伴随着药物新靶点的发现。先导化合物是一种具有药理学或生物学活性的化合物，可被用于开发新药，其化学结构可被进一步优化，以提高药力、选择性，改善药物动力学性质。美迪西药物化学团队提供新药研发服务，包括药物先导化合物的发现以及先导化合物优化。
研究表明，查尔酮类化合物分子具有较大的柔性，能够与不同的生物受体相结合，对肿瘤细胞增殖具有显著的抑制作用。该化合物通过抑制微管蛋白聚合、抗血管生产、诱导凋亡、抗雌激素以及逆转多药耐药性，来抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡。此外还有研究表明在查尔酮母体上有多个可能被取代的位置，具备极大的结构修饰潜力。因此查尔酮是具有应用前景的新型抗肿瘤药物或抗肿瘤辅助药物的重要化合物类型。国外学者通过大量研究发现甘草中的甘草查尔酮A的抗肿瘤作用较为明显。
在小鼠结肠癌模型上展开的研究发现，甘草查尔酮A能显著抑制小鼠结肠癌移植瘤的实体肿瘤并预防和消除顺铂的毒副作用。在肺癌、卵巢癌、黑色素瘤和结肠癌细胞实验中，甘草查尔酮A能够抑制肿瘤细胞DNA拓扑异构酶I。在乳腺癌和急性白血病细胞实验中，甘草查尔酮A能够减少抗凋亡蛋白bcl-2的表达、改变bcl-2/bax的比例。我国还有研究者进行了甘草查尔酮A对人卵巢癌细胞株的作用研究，也有研究者进行了甘草查尔酮A的抗氧化及抗肝癌活性研究
1、甘草查尔酮A可抑制人卵巢癌细胞株的增殖
有研究者进行了甘草查尔酮A对人卵巢癌细胞株HO8910增殖、凋亡的影响，并探讨其可能机制[1]。研究者将体外培养的HO8910细胞分为观察1、2、3组和对照组。观察1、2、3组分别加入终浓度为20、40、80μmol/L的甘草查尔酮A，对照组不加药。继续培养24、48、72h，采用MTT法测算各组细胞增殖抑制率，采用AnnexinV-FITC/PI双染和流式细胞术检测各组细胞凋亡率，采用Westernblotting法检测各组半胱天冬蛋白酶激活剂(Smac)、X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)蛋白，采用荧光比色法检测各组半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)活性。
研究结果发现相同培养时间情况下，随着甘草查尔酮A浓度的提升，细胞增殖抑制率、细胞凋亡率、XIAP蛋白相对表达量、Caspase-3活性逐渐升高(P均<0.05)，XIAP蛋白相对表达量逐渐降低(P均<0.05)。甘草查尔酮A浓度不变的情况下，随着培养时间的延长，细胞增殖抑制率、细胞凋亡率、XIAP蛋白相对表达量、Caspase-3活性逐渐升高(P均<0.05)，XIAP蛋白相对表达量逐渐降低(P均<0.05)。因此甘草查尔酮A可剂量和时间依赖的抑制HO8910细胞增殖、促进HO8910细胞凋亡，其机制可能与甘草查尔酮A下调XIAP蛋白、上调Smac蛋白并增强Caspase-3活性有关。
2、甘草查尔酮A的抗氧化及抗肝癌活性研究
我国也有研究者研究了甘草查尔酮A的抗氧化及抗肝癌活性[2]，论文研究作者首先通过五种不同体系DPPH法，ABTS法，O2-法，H2O2法及FRAP法来检测甘草查尔酮A的抗氧化活性。结果显示，五种不同体系的测定结果是一致的，其清除自由基的百分比呈剂量依赖性，并且当甘草查尔酮A浓度为64μg/mL时，五种不同体系的检测结果都显示了甘草查尔酮A的最佳抗氧化能力。
其次，研究作者通过T-AOC和CAA法验证了甘草查尔酮A在其细胞内部同样有着较强的抗氧化活性。之后通过SOD、CAT和GSH-PX三种试剂盒的检测得出，甘草查尔酮A能通过对三种氧化酶的分泌产生影响，进而加强了细胞本身的抗氧化功能。事实上，氧化应激可导致细胞死亡，其机制有多种，包括增加活性氧（ROS）的形成，线粒体功能障碍，或激活凋亡相关的死亡信号。
细胞内的抗氧化机制涉及到的抗氧化酶就包括SOD、CAT和GPX。此外，SOD、CAT和GPX也是作为对抗自由基的第一道防线由细胞内催化转化为活性较低的物种。通过一个复杂的细胞抗氧化系统，细胞内ROS水平受到了自由基清除剂的严格的控制，而该研究证明了甘草查尔酮A在此细胞抗氧化系统中起到了关键作用，致使细胞本身的抗氧化能力增强。由于细胞氧化能导致细胞癌变，所以深入研究甘草查尔酮A在能增强肝细胞自身抗氧化能力的同时，是否也能促进肝癌细胞的死亡和凋亡。
最终，研究者采用了DAPI的细胞形态学分析和细胞周期的分析，结果显示，甘草查尔酮A在安全适用范围内能促进肝癌细胞的凋亡，并且是通过MAPK信号通路中的ERK、p38和JNK通路来完成的。从这些实验数据中可以得出，甘草查尔酮A既能增强肝细胞自身抗氧化能力，又能促进肝癌细胞的死亡和凋亡。为以甘草查尔酮A为原料的药物开发提供了理论依据。
从天然产物中筛选具有抗癌作用先导化合物，并进行先导化合物优化，对于新型抗肿瘤药物筛选和研发，促进药物化学学科的发展等方面都有非常重要的意义。我们期待未来在该研究领域出现越来越多的研究成果。
[1]甘草查尔酮A对卵巢癌细胞株HO8910增殖、凋亡的影响及其机制[J].
[2]甘草查尔酮A抗氧化及抗癌活性机制研究[J].
