美迪西被誉为中国优秀的药物研发外包服务公司(CRO)之一,在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性筛选、结构生物学、药效学评价、药代学评价和毒理学评价为一体的符合国际标准的综合技术服务平台,并得到了国际药品管理部门的认可。www.medicilon.com.cn 

浅析离子液体应用于医药中间体合成的优势

上一篇 / 下一篇  2019-01-31 09:22:05

离子液体是一种广泛应用于化学实验中,进行化学物质合成的物质,可以作为一项技术用于中间体定制合成,其合成作用明显、环境负载力低、对人体的影响也很小,且收率高和操作简单。离子液体用作反应介质或催化剂,或同时兼具上述两种作用时,往往能表现出特殊的催化性能,这就为新催化材料和新反应的研究提供了新的机遇。

药物中间体药物合成的关键,一些医药研发公司提供中间体定制合成服务。医药中间体的上游行业是基础化学原料制造业,其下游行业是化学药品原料药及制剂制造业。按照其应用领域可分为抗生素类药物中间体、解热镇痛药用中间体、心血管系统药用中间体、抗癌用医药中间体等大的类别。美迪西生物医药是一家从事临床前研究外包服务(CRO)的公司,提供中间体定制合成服务,可以为客户合成参考化合物,中间体,候选药物、杂质以及代谢物等各种小分子化学物质,其规模可从毫克级到千克级(包括GMP质量)。

1、离子液体的2大催化作用

离子液体[Bmim]BF4具有独特的物理化学性能,成为被广为研究的新型的环境友好型反应介质,其在药物制剂领域也得到较大关注。在离子液体参与催化反应时,离子液体的作用大致可以分为2类:

1)作为绿色反应溶剂

利用其对反应底物及有机金属催化剂特殊的溶解能力,使反应在离子液体相中进行。同时又利用它与某些有机溶剂互不相溶的特点,使产物进入有机溶剂相,这样既能很好地实现产物的分离,又能简单地通过物理分相的方法实现离子液体相中催化剂的回收和重复利用。

2)作为功能化离子液体(Taskspecificionicliquid

即离子液体除了作为绿色反应介质外,同时也用作反应的催化剂。如利用离子液体固有的Lewis酸性来催化酯化反应、付氏烷基化反应等;或有目的地合成具有特殊催化性能的催化剂。在离子液体参与的这些反应中,离子液体不仅是作为绿色反应介质或催化剂,而且由于其结构的“可设计”性,选择合适的离子液体往往可以起到协同催化的作用,使得催化活性和选择性均有所提高。

在中间体合成中,使用离子液体,显示出了很大优势。离子液体本身安全无毒,减小了对环境的污染,符合可持续发展的时代要求,具有明显的环境效益。且离子液体可以回收使用,可以显著降低生产成本,减少有机残留,提高医药产品的市场竞争力。

2、离子液体在中间体合成上的优势

1)离子液体活化催化剂

离子液体中离子可与催化剂形成配合体,使催化剂溶于离子液体,并且活性增加。咪唑型盐C(2)-H呈酸性,往往不需加碱即可生成相应的N-杂环碳烯,在氧化的咪唑型盐的C(4)C(5)位置也可形成碳烯,在许多情况下,咪唑阳离子与Pd配合可以生成碳烯-Pd,这对于HeckSuzuki反应是很好的催化剂。

有研究者研究了[Bmim]BF4Candidaantarctica脂肪酶催化合成抗坏血酸油酸酯(治疗癌症),根据Hofmeister离子序列可知,离子影响酶的性质,在水活性很低的离子液体中,离子液体以较复杂的行为提高酶活性。还有研究者利用圆二色谱和荧光等手段研究了离子液体的结构与酶分子之间的关系,指出离子液体能够促使酶构型发生转变,这是导致酶活性提高的关键。

2)离子液体稳定过渡态中间体

离子液体的强极性可以使一些中间体稳定,研究者在离子液体中经缩合反应制备巴比妥酸类物质,反应过程中活性亚甲基化合物形成了碳负离子,加入的[Bmim]BF4由于极性较强,可以稳定碳负离子,进一步使羰基极化,发生加成反应,从而加快了反应速度。

离子液体还可以稳定酯化过程中的中间体,有研究者提出了氨基离子液体(PAIL)在酯类合成中的催化作用。酯化反应中重要的两步为,酸的质子化和醇对酸的亲核性攻击。无机酸的加入会使酸羧基上的C化学位移增加,而PAIL不会,所以电子云密度几乎不变。在[DMF]+HSO4-中,酸上的C=O不被H+质子化,而是受到[DMF]+攻击,形成了新的中间体。DMF中的C=O与酸中被质子化的C=O分享电子云,使电子云密度高于被无机酸质子化的C=O,中间体稳定,反应更易进行。乙醇中碳的化学位移随无机酸的加入而增加,尤其是α碳,PAIL加入,电子云密度几乎不变,不易使醇质子化,促使其攻击酸中质子化的C=O,加快了反应。

3)离子液体参与反应过程形成活性反应底物

应用离子液体合成α-氨基磷酸酯,反应机理涉及离子液体可诱导活泼的亚胺生成,加入磷酸酯可形成含磷中间体,亚胺形成过程中有水产生,从而含磷中间体与水反应生成α-氨基磷酸酯。

在离子液体介质中用Cu/ZrO2-SO2催化香茅醛加氢合成薄荷醇的过程中,离子液体对加氢有一定的促进作用,特别是酸度可调的[Bmim][AlmCln],可以有效地提供反应所需的Lewis酸环境,提高目标产物胡异薄荷醇的收率主要是因为质子化的离子液体阳离子可与底物化合物1异构化生成化合物2Lewis酸离子液体氢键的位阻效应,使催化对化合物2C=C加氢变得更为容易,既避免了化合物2自聚成双分子胡异薄荷醇,又使反应条件温和,因此,对化合物3选择性明显提高。

离子液体的独特的物理和化学性质,引起了人们的很大重视,被认为是一类可以取代传统有机溶剂的对环境友好的新型绿色溶剂。将该项技术应用与医药中间体定制合成服务上来,可提高收率和选择性,改善反应条件和分离过程,表现出传统反应工艺不可比拟的优势。


TAG: 离子液体药物中间体药物合成

 

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