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浅析临床前毒性试验动物死亡原因

上一篇 / 下一篇  2019-02-12 13:04:08

在进行药物临床前研究安全性评价时,遇到动物死亡时需要对动物死亡的原因进行分析。然而动物死亡原因分析较为困难,尤其是幼龄动物早期或偶发死亡原因较难判断,严重地影响了药物临床前毒性试验或致癌性试验结果的解释。常见的动物死亡的原因包括给药导致的死亡、病变引起的死亡和采血过程中导致的死亡等。

开展药物临床前毒性试验的目的是提供新药对于人类健康危害程度的科学依据,预测药物上市后对人体健康的有害程度,从而淘汰危害大的药物。在中国GLP机构排名中靠前的美迪西可以为客户提供可定制的临床前试验服务方案,在药物代谢、药代动力学、药效研究,以及毒理学方面拥有专业的知识。能够为客户提供高质量的数据和快速的周转期以支持各项药物开发、临床前和临床研究。临床前毒性试验或其他动物试验早期死亡是毒理学家和病理学家关心的重要问题之一,常见的动物死亡原因主要有以下几个:

1、给药导致的动物死亡

短期(13周、26周和52周)动物试验观察到动物死亡,特别是在给药组出现动物死亡,需要解释动物死亡是否与给药相关[1]。由于现代动物饲养方法和严格的遗传和微生物控制,与给药无关的散在动物死亡率已经显著降低,但仍会发生并对动物试验的解释造成影响。有时难以确定毒性试验或动物试验早期或散在死亡的原因,为了帮助分析早期死亡动物的死亡原因,在组织病理学诊断时应对动物的背景性病变进行记录。

2、病变引起的动物死亡

在临床前毒性试验中确定每只动物的死亡原因对致癌性试验的解释非常关键。可引起动物死亡的病变包括肿瘤性病变、心肌病、慢性肾脏疾病、创伤和感染性病变等。病理学家应尽可能明确死亡动物或濒死动物的死亡原因,来明确组间死亡率的差异。一些动物的死亡原因不能确定,应记录为不确定,定性分析每只动物的死亡原因用于评价整个试验的结果。2SD大鼠致癌性试验,主要的肿瘤性死亡原因是雄性动物垂体和皮肤肿瘤,雌性动物是垂体和乳腺肿瘤。

3、其他原因导致的死亡

在临床前毒性试验或致癌性试验中有几种不同类型的早期死亡,如意外死亡、采血过程中死亡、出于人道原因安乐死,濒死状态安乐死及发现动物死亡。应尽可能实施出于人道原因或濒死状态动物的安乐死,主要是为了避免动物不必要的痛苦,尽量避免或减少I组织自溶对组织病理学检查的影响。即使每天观察动物1次甚至2次,并且在发现动物死亡后立即进行剖检,约10%~15%死亡动物的组织自溶严重,以致无法进行组织病理学检查。因此,致癌性试验往往很难发现所有死亡动物的确切死亡原因,毒性病理学家通过分析临床数据、大体剖检和组织病理学结果,尽可能地明确死亡原因。

2年致癌性试验死亡原因主要是与年龄相关的非肿瘤和肿瘤性病变,代谢性疾病与动物周龄的增长密切相关,因此,在幼鼠不常见;SD大鼠慢性进行性肾病和多动脉炎是常见的年龄相关病变,雄性SD大鼠多见。一些报道称致癌性试验的死亡幼鼠偶见慢性进行性肾病,但未见多动脉炎,还发现未能确定死因动物的相对数量比2年致癌性试验多,雄性动物比例高于雌性动物。

开展临床前毒性试验,碰到动物死亡时,对于其死亡原因分析需要及时剖检、系统地收集组织器官和规范性组织取材,组织病理学诊断是死亡原因分析的关键。建议对所有大体病变及至少25种下列器官或组织进行组织病理学检查,包括头骨的软组织(肌肉)、骨和骨髓、皮肤、眼睛和相关附件、牙齿、脑、耳和相关的附件、唾液腺、肺脏、心脏、胸腺、淋巴结、肝脏、胆囊(小鼠)、肾脏、胰腺、肾上腺、脾脏、胃、小肠、大肠、脂肪组织、生殖道、乳腺(雌性)或附属性腺(雄性)、膀胱。可根据试验具体情况增加或减少检查组织,还可将显微镜下病变进行程度分级,必要时可进行电子显微镜检查以帮助判断死亡原因。  


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