黄酮类化合物槲皮素被认为是一个潜在的抗癌药物，普遍存在于水果和蔬菜中。通过槲皮素先导化合物优化研究，可以解决其生物利用度低、水溶性差和代谢迅速及酶降解等问题，有助于将其作为药物应用于临床。
为了获得具有良好特性的槲皮素衍生物并应用于癌症治疗，人们进行了大量的研究。利用化学手段对槲皮素进行结构修饰，改善其性能，已成为目前研究的主要方向。进行槲皮素先导化合物优化，研发具有抗癌活性的槲皮素衍生物，包括与槲皮素羟基反应生成醚和酯、羰基氧的取代、A和B环的改性以及与金属形成配合物。为了获得具有良好特性的槲皮素衍生物并应用于癌症治疗，在过去10年间，人们进行了大量的研究。到目前为止有槲皮素甘氨酸氨基甲酸酯（QC12）进入临床前和临床研究。
1、槲皮素的抗癌作用
槲皮素作为一种潜在的抗癌药物备受医药研发工作者的关注，其预防和抗基因毒性作用也有多篇报道。槲皮素具有抗氧化活性、抑制致癌物质激活酶、修改信号转导通路、与受体和其他蛋白质的相互作用等多种机制使其具有预防癌症的作用。至今产生的数据表明，槲皮素是一种多靶点的物质，它可以作为一个泵抑制剂，并与多种防癌机制有关，对多种恶性肿瘤如胃癌、乳腺癌、肝癌、宫颈癌、结肠癌、卵巢癌、胆囊癌等均有抑制其生长的作用，并对恶性细胞的凋亡产生影响。
槲皮素与细胞毒性剂联合给药可以通过逆转MDR以外的机制发挥抗癌作用。槲皮素不仅能够抑制肿瘤细胞，也能逆转多药耐药。槲皮素的衍生物也具有一定的抗菌、抗肿瘤、抗氧化和抗衰老等作用，如槲皮素五乙基醚、槲皮素五烯丙基醚和槲皮素五甲基醚等。但是槲皮素及其衍生物的生物利用度较低、生物活性不显著，需要对其进行进一步的研究，以其作为先导化合物进行结构修饰以期找到生物利用度高、生物活性好的化合物。
先导化合物优化是选择一个先导化合物对其进行临床前评估，将其转化为候选药物的过程。进行先导化合物优化的目的是改善药物的药效、药代、物化性质和安全性。美迪西可以为客户提供涵盖各种靶标和疾病领域的新药研发外包服务，包括从活性化合物发现、靶标验证、先导化合物优化到临床前候选药物的选择。
2、以槲皮素作为先导化合物的优化方法
对含大量羟基的槲皮素，同时针对槲皮素水溶性差与生物利用度低的特点，主要在其羟基上进行衍生和修饰，主要的衍生方法有：
（1）成醚，槲皮素中羟基成醚来提高亲酯性，同时保护羟基；
羟基的醚化可以提高槲皮素的溶解性能、生物利用度以及抑制癌细胞增殖的活性，并能降低毒副作用。有研究者制备了35个槲皮素醚类化合物，通过高通量筛选（HTS）的方法，检测其在体外抑制黑色素瘤（LOX-IMVI、M14）细胞、人喉癌M4E细胞、宫颈癌HeLa细胞、人乳腺癌SKBR细胞以及人肺癌（A549、H157、H460、1792、1944、H266、H522、Hop62、1299、292G、Calu1）细胞生长的活性。
结果表明槲皮素羟基的选择性取代是决定其抗癌细胞增殖活性的关键。4′-OH和7-OH单独或同时甲基化，对所有的癌细胞系均有抑制作用，3′-和4′-OMe基团可以改善抗肿瘤活性。在此基础上，引入甲氧基可以增强对癌细胞生长的抑制活性，如3′，4′，7-三甲氧基槲皮素（14）比3′，4′-二甲氧基槲皮素（7）抑制肿瘤的活性更强；3，7-二甲氧基槲皮素（9）的抗肿瘤细胞增殖作用、3，4′，7-三甲氧基槲皮素（15）和3，3′，4′，7-四甲氧基槲皮素（16）对前列腺癌细胞系的抑制作用均比槲皮素强。与槲皮素甲基醚一样，将2个正丁基引入到C-3，7位（26）或C-4′，7位（29）时，抗癌活性增强。
（2）成酯，酯化增加了母核的亲脂性，同时保护羟基，避免被机体迅速排除；
有研究者以廉价的芦丁为原料，首先通过苄基保护羟基，然后水解脱去芦丁3位糖基，在此与保护了氨基的氨基酸反应，最后经催化加氢脱苄基得到系列槲皮素3位氨基酸酯衍生物。活性研究表明，该类化合物是新型的络氨酸蛋白激酶抑制剂，对络氨酸蛋白激酶有很高的选择抑制作用。
（3）为提高槲皮素的水溶性，向其分子中引入亲水性的基团。
在槲皮素分子中引入亲水性的基团，如胺基、磺酸基、羧酸基等，希望改善槲皮素的水溶性，提高其生物活性。有研究者以槲皮素为原料，通过苄基保护，共3步反应合成了3’-0-丙胺基槲皮素，槲皮素分子引入有较强亲水性的脂肪胺基，提高了槲皮素的生物利用度，增加了槲皮素的水溶性，生物活性实验表明，其有一定的抗病毒活性。
此外还有研究者将铂类抗肿瘤药物与槲皮素制成金属络合物，这种槲皮素二氨合铂能够降低铂类抗肿瘤药物的毒副作用，避免抗药性，有协同抗肿瘤作用。
通过文献调研发现槲皮素及其衍生物具有一定的抗菌、抗肿瘤、抗氧化和抗衰老等作用，但是它们的生物利用度较低、生物活性不显著，需要对其进行进一步的研究，通过先导化合物优化对其进行结构修饰以期找到生物利用度高、生物活性好的化合物。
