动态组合化学在先导化合物发现上的作用

在新药研发过程中，明智选择先导候选物可以减少药物淘汰的高比例和候选药物在研发过程中继续进行下去增加的高成本。发现先导化合物并进行先导化合物优化对于医药研发至关重要。而将先导化合物技术充分迅速地与高通量筛选相结合，能够预测药物失败，并能使投入高度有效化。

大量的先导化合物是通过化合物活性测试筛选而获得的，随着筛选技术的不断发展，尤其是高通量筛选技术的不断成熟大大提高了先导化合物的发现效率。为了解决高通量筛选技术带来的对化合物多样性和数量的挑战，组合化学技术应运而生。组合化学是一项可以产生分子多样性、数量庞大的分子库的技术，在药物先导化合物的发现和先导化合物优化方面发挥了重要作用。利用组合化学方法可以快速地生成数量庞大，分子多样性丰富的化合物库，这在一定程度上突破了药物筛选中化合物数量和多样性不足的问题。

动态组合化学是利用了超分子化学的特点，在组合化学的基础上发展起来的一种新的研究方法。动态组合化学可以在动态组合化学库中连接构建单元的化学键为可逆共价键，各构建单元利用可逆共价反应相互转换，在外加靶标分子的诱导驱动作用下，能够与靶标分子形成形成强相互作用的化合物不断富集，化学平衡向生成该优势化合物的方向移动，其他非优势化合物的量不断减少，最终达到筛选与靶标存在强相互作用的优势化合物的目的。

候选药物的研究阶段包括靶标确定、建立模型、发现先导化合物以及先导化合物优化4个重要环节，美迪西为客户提供涵盖各种靶标和疾病领域的新药研发服务，包括从活性化合物发现、靶标验证、先导化合物优化到临床前候选药物的选择。

目前动态组合化学已经在外源性凝集素、酶抑制剂、手性腺苷配体等发现和合成分子胶囊型化合物上发挥了作用，其在先导化合物发现上的应用主要有以下几种：

（1）发现凝集素抑制剂

应用动态组合化学方法可以成功地生成和筛选配体和受体化合物，生物靶标在寻找先导化合物中发挥了重要作用。糖键合蛋白与其它生物技术一样在药物发现领域有很大的应用潜力，可以作为构建动态组合化学库的靶标。有研究者以植物凝集素伴刀豆球蛋白A作为靶标，以带有巯基的糖作为构建单元，利用交换反应构建动态组合化学库，通过糖类化合物和凝集素之间的相互作用筛选伴刀豆球蛋白A抑制剂，结果发现了先导化合物1-硫醇-6-S-甘露糖。

（2）发现酶抑制剂

由先导化合物形成的异核二聚体可以提高抗肿瘤药物的活性和选择性。研究者以两个微管蛋白受体硫代秋水仙碱和鬼臼毒素为构建单元，以二巯基二乙酰基为连接桥，利用二硫交换反应，以白蛋白(albumin)和枯草杆菌蛋白酶(subtilism)为靶标，成功地构建了连有不同长度碳链的二聚体共轭碱化合物。体外生物学活性测试表明该二聚体化合物的活性不是两种单体化合物活性的简单加和，这体现了生物靶标的诱导功能。在该动态库中虽然没有筛选到活性优于原料的二聚体化合物，但证明以两类先导化合物为原料可以构建大规模的二聚体动态组合化学库，生物靶标可以诱导优势化合物的生成，为抗肿瘤药物的研究提供了新的途径。

（3）发现手性腺苷配体

手性识别在生命过程中发挥了重要作用，发现特定靶点的手性识别活性物质是药物研究领域的重要课题。(-)-腺苷代表了一类重要的受体。有研究者等以(-)腺苷为靶标，以消旋的环腙类二肽为底物，通过腙的可逆交换反应构建环状寡聚体动态组合化学库。在(-)-腺苷的选择性诱导驱动下，能够与(-)-腺苷形成强相互作用的手性化合物不断增多，成为体系中的优势化合物，该化合物即是潜在的(-)-腺苷受体抑制剂。该研究结果表明，以消旋体作为起始原料，通过手性靶标的诱导作用可以发现靶标的手性配体，该方法在选择性发现重要生物靶标的手性配体方面有很好的应用前景。

（4）合成分子胶囊型化合物

分子胶囊型化合物因其独特的结构和性质激起了众多科学工作者的研究热情，设计并构建容器样分子已经成为新的研究热点。动态组合化学方法因其克服了超分子自组装分子的不稳定性和非可逆共价反应的难控制性，是合成分子胶囊型等化合物的很有吸引力的方法。

基于动态组合化学特殊的性质，将其运用于药物发现过程是一种寻找先导化合物的好方法。动态组合化学能够有靶向性地为生物大分子设计、合成和筛选其特异性配体。它利用可逆化学反应，使组合库中的结构单元进行动态结合和交换。在加入靶标分子后，库中活性成分选择性地被识别和筛选。因此，它在新药开发领域具有广泛的应用前景。