浅析药物溶出度试验在人体生物利用度测定上的作用

药物如片剂、胶囊、或者颗粒剂等固体制剂在规定介质中溶出的速率和程度指的是药物的溶出度。由于药物的溶出会直接影响药物在体内的吸收和利用，所以药物溶出度试验是评价药物制剂质量以及生产工艺的重要指标。口服固体制剂的溶出度是影响人体生物利用度的一个重要因素，对于人体的生物利用度测定，可以用溶出度试验来有效评价。分析和研究影响固体制剂溶出度的各种因素，并制定合理的处方和工艺设计对于提高难溶性药物的生物利用度，保证药物的生物等效性至关重要。

难溶于水的药物制剂是药典规定的需要进行溶出度测定的药物类型之一，近年来的研究表明除了难溶性药物有溶出度问题，易溶性药物也会因为制剂配方和工艺不同而导致药物的溶出度差异，从而影响药物的生物利用度和疗效。

1、体外溶出度和体内生物利用度的关联

生物利用度指的是药物进入靶器官或者组织的速度和被靶器官所利用的程度。研究发现含量相等的药物制剂，不同剂型生物利用度测定结果有差异，还有不同厂家生产的同一剂型，甚至是同一厂家生产的不同批号的产品，其生物利用度也不尽一致。不同生物利用度的药物或者制剂，其疗效也必然存在差异。体外相关性指的是将药物剂型在体外的变化情况与其在体内的生物药剂学-药动学变化情况关联起来，是体外溶出度和体内生物利用度参数的函数。研究某个药物制剂的体内外相关性的目的在于建立一个可以说明生物利用度的体外质量标准和用作制剂批量生产时的质控指标。

由于药物的生物利用度测定试验操作过程较溶出度试验复杂，因此在实际工作中，对于具有良好体内外相关性的药物，通过测定体外溶出度来预测难溶性药物的体内生物利用度，进而筛选制剂处方和控制其质量具有重要的意义。

2、药物溶出度试验研究内容

药物溶出度试验一般是模拟药物制剂在胃肠道内的状态制定的，通常在温度、转速、介质PH值和酶等方面加以模拟。体外溶出度实验的目的是为了了解制剂的生物药剂学和预测药物在体内的释放和吸收，使体外释放获得的数据能与体内数据相关性更接近。中国药典第二部(2005年版)中主要采用紫外分光光度法及HPLC法测定药物溶出度。溶出度测定研究内容包括浆法和转篮法的比对试验；检测方法的认证，其中包括回收率试验和线性关系试验等；溶出的曲线绘制；转速选择；体内的血药浓度测定；溶出度的试验为一性试验；溶出介质选择；溶出度的测定相关性和药代动力学的参数。

当药物的溶出速率等于或低于药物在体内的吸收速率时，溶出速率成为限时因素，此时两者可能出现一定的相关性。如果这个相关性好，就是体外试验的结果对预测药物在体内的行为有意义。

3、体外溶出度试验评价布洛芬缓释胶囊的生物利用度

由溶出度试验获得的数据，经处理得出一些参数，与由血药浓度数据求出的体内药物吸收特性参数建立两者间的定量关系，即体外溶出特性与体内药物吸收特性的关系，这种关系可用直线方程来描述。以布洛芬缓释胶囊为例，先通过体外溶出度试验计算出累积溶出度和各个时间的吸收百分率(F%)；再取空白血0.2ml，分别精密加入不同浓度的布洛芬标准液，使血浆浓度分别为0.5、1、5、10、20和40μg/ml，血浆样品经过处理，进行色谱分离测定，最后以峰面积(A)对浓度(C)作线性回归得标准方程。

结果表明，该法在0.5~40μg/ml内线性良好；此时，取得受试者不同时间的血浆样品，处理后进样，将测得的血浆药物峰面积值分别代入血浆标准曲线方程，求算血药浓度；最后，以t时间吸收分数为应变量F，以对应时间体外累计溶出百分率为自变量X，用最小二乘法回归得体内外相关性数据，求得相关方程，二者有显著的相关性。溶出速度结果一旦与体内的血药浓度存在相关，那么，体外溶出度试验可有效地控制药物制剂的生物利用度。

除此之外还可用反卷积分法求出体内溶出特性或用统计矩分析原理求出体内平均停留时间和体内平均溶出时间。然后再建立体内外参数间的相关性关系，其结果可表明该制剂的相关性是否显著。如果体内有显著性相关，可用溶出度试验有效地评价药物的体内生物利用度。就可从这一较新的质控方法入手，选择适宜的处方、工艺条件等。

药物溶出度测定试验结果与体内外药物生物利用度测定结果具有一定的相关性，溶出度测定法是对药物生物利用度进行评价以及研究替代法，也是评价固体口服制剂的各个批次的质量差异和药品质量控制的方法，可以保证固体药物制剂的生产工艺。随着对生利用度进行工作的开展，溶出度的工作也在逐渐增加范围，不但可以应用于片剂，也广泛应用于其他的剂型，甚至有些制剂已经超出范围也开始应用，如新药、原料的寻找和改变等。