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研究发现CCL5和CXCL9可作为免疫治疗的生物标志物

上一篇 / 下一篇  2019-06-24 09:41:05

近年来肿瘤免疫治疗比较火热,给癌症患者带来了战胜癌症的曙光,而同时研究者们在肿瘤细胞系和肿瘤模型上开展了大量的肿瘤免疫疗法的研究。其中肿瘤特异性CD8+T细胞在肿瘤免疫治疗中起着重要作用,是免疫系统攻击癌症细胞的主要利器,然而在肿瘤微环境里,CD8+T细胞经常会进入机能缺陷或衰竭状态,从而不能有效地阻止癌症的进展。最近有研究者发现趋化因子CCL5CXCL9,它们与实体肿瘤的CD8+T细胞浸润正相关,其可能是免疫治疗的有用的生物标志物

趋化因子是一种小分子多肽,属于细胞因子超家族成员中的一大类,采用生物分析技术可以用于趋化因子的检测。趋化因子及其受体表达于多种细胞,具有广泛的生物学作用,在免疫细胞和骨髓造血细胞的生成、分化,发育调节及免疫应答的调控等过程中发挥着重要的作用。有研究发现,一些趋化因子能影响肿瘤细胞的存活,刺激肿瘤细胞生长和血管生产,进而促进肿瘤的生长和迁移。而也有一些趋化因子可以通过趋化免疫活性细胞以及抑制血管形成来抵抗肿瘤的生长和转移。对趋化因子的研究,不仅有助于加深人类对疾病的认识,也可能为众多疾病的治疗寻找到新的靶点。

肿瘤中存在的被称作肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)的白细胞,与大多数类型癌症的更好治疗结果相关联。表达细胞表面糖蛋白CD8TIL被称称为CD8+TIL,它们能够发现癌细胞表面上的肿瘤抗原并将它们破坏。在小鼠肿瘤模型上展开的研发发现,在CD8+T细胞转移期间与免疫检查点抑制剂阻断疗法相协同,延缓了小鼠肿瘤进展,并完全阻止50%的小鼠的肿瘤生长。因此,许多免疫治疗策略旨在激活、增强和维持这些细胞的癌症杀伤能力。美迪西根据客户的需求提供各种有效的动物模型,用来检测药物的有效性。实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。目前,已经建立了多个有效动物肿瘤模型,并经过多方验证和长期实践考验。

有研究者发现趋化因子CCL5CXCL9与实体肿瘤的CD8+T细胞浸润正相关。来自美国路德维希癌症研究所的研究人员Coukos表示,CCL5CXCL9这两个关键的趋化因子,在所有实体肿瘤的T细胞浸润中普遍存在,它们同时存在于肿瘤中,是T细胞移植和T细胞炎症性肿瘤(也称为“热肿瘤”)形成的关键条件。随着免疫检查点抑制剂治疗兴起,人们把肿瘤中浸润T细胞较多的肿瘤叫做热肿瘤,把浸润T细胞较少甚至没有者叫冷肿瘤。理论上,热肿瘤对免疫治疗的反应更好,冷肿瘤则相反。那么CCL5CXCL9和肿瘤免疫治疗有什么关系呢?

1CCL5与肿瘤免疫的关系

趋化因子CCL5是一类调节正常T细胞表达和分泌的细胞因子,也是CC趋化因子家族中的成员之一,可介导受体极化和定向趋化T细胞、树突状细胞、NK细胞、嗜碱性粒细胞等的作用。CCL5与其受体(CCR5)相结合,可产生如炎症应答、细胞防御、信号转录和应急刺激等多种生物学效应。 CCL5及其受体对免疫性疾病的发生和发展有着重要的联系,在病毒入侵机体感染细胞的时候会产生高表达,还可以表达于T细胞、血小板、巨噬细胞、肾小管上皮细胞、滑膜成纤维细胞、内皮细胞和特定的肿瘤细胞。

肿瘤微环境在肿瘤的生长、侵袭和浸润过程中发挥着重要的作用,CCL5通过招募并调节T细胞、巨噬细胞和树突状细胞等炎性细胞的活性,诱导肿瘤的免疫耐受。研究发现经基因敲除方式阻断CCL5的表达之后,Tregs向肿瘤微环境的募集被减缓,从而有效降低了肿瘤细胞的增殖。较低浓度的CCL5可以使T细胞趋化,而较高浓度的CCL5可使T细胞激活。  CCL5也可以使特殊的自然杀伤细胞激活和增殖从而产生CC趋化-激活杀伤细胞,由CD8+T细胞和其他免疫细胞产生的CCL5表现出抑制HIV进入靶细胞的能力。

2CXCL9与肿瘤免疫的关系

CXCL9在恶性肿瘤中高表达,它的抗肿瘤活性主要通过促进免疫反应介导的,例如增强细胞毒性T淋巴细胞的反应,促进CD4+CD8+淋巴细胞浸润到肿瘤细胞区域杀伤肿瘤细胞。肿瘤内T细胞浸润的程度可能还是其它肿瘤免疫作用导致的结果。比如,在浸润T细胞识别肿瘤细胞的时候,由γ干扰素诱导产生的CXCL9CXCL10就能够起到强化T细胞招募正反馈的作用。因此,如果缺少T细胞浸润这个过程,可能意味着多个环节出了问题,比如肿瘤异质性不够高、T细胞活化不足、T细胞招募不足等。

3、趋化因子CCL5CXCL9与肿瘤免疫的关系

Coukos和他的团队在最新的研究中发现了CCL5CXCL9与实体肿瘤的CD8+T细胞浸润正相关。研究人员发现当癌细胞减少CCL5的产生时,CXCL9的表达也会减少。这导致了肿瘤中CD8+T细胞的逐渐耗竭。研究人员还发现,癌细胞中CCL5表达的缺失与DNA的化学修饰有关,这种修饰抑制了靶向基因的表达(这是一种被称为表观遗传沉默的机制)。研究人员认为,CCL5的表观遗传沉默是肿瘤躲避免疫系统攻击的一种适应性机制。该论文第一作者、路德维希洛桑大学博士后研究人员Denarda Dangaj博士表示这些发现促进了他们对T细胞炎症性肿瘤中如何协调T细胞攻击肿瘤的理解。

癌细胞能够抑制CCL5的表达,因为它吸引CD8+T细胞。研究人员表明,当CCL5吸引T细胞到肿瘤然后激活癌抗原,接着释放自己的信号蛋白——干扰素γ(IFN-γ)。于是聚集在肿瘤上的巨噬细胞和树突状细胞分泌CXCL9CXCL9通过循环T细胞显著促进肿瘤的浸润。

Coukos表示,“CCL5是决定肿瘤是否会被T细胞浸润的关键趋化因子。然而,仅表达CCL5是不够的,CXCL9T细胞募集的主要放大器”。同时他表示,新发现的免疫逃避机制也可能被用于治疗,知道CCL5沉默可以通过药物地西他滨逆转,这将为表观遗传疗法与PD1阻断相结合提供了强有力的理论依据。

这些发现提示,CCL5CXCL9可能是免疫治疗的有用的生物标志物。最值得注意的是,它们可以帮助识别肿瘤被活化T细胞浸润的患者,因此更容易对抗PD1抗体等免疫疗法敏感。因此研究人员表示他们的研究发现破译了癌症和免疫细胞之间复杂的分子对话,对于协调T细胞成功入侵肿瘤并杀死癌细胞至关重要。


TAG: ccl5生物标志物肿瘤模型cxcl9

 

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