原料药的起始物料的选择和质量控制的基本要求

药物制剂由合格的原料药、适量的辅料与科学的生产工艺3大要素组成，其中原料药的质量是影响药物制剂的第一要素。药品外包工艺机构可以提供中间体、原料药、制剂等的外包工艺研发与生产等。起始物料是决定原料药质量的重要组成部分，完善起始物料选择准则和严格的起始物料控制要求，有助于规范原料药的生产和提高原料药的质量。

起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分，对一个药品的监管通常从起始物料开始，如在原料药注册申报资料中，要从起始物料开始原料药生产工艺的详细描述；在原料药商业生产时，GMP要求的实施也是以起始物料引入反应进程为起点的；一般而言，监管机构关注于起始物料之后的变更，包括起始物料来源及质量控制要求的变更，而对于生产起始物料所用工艺及其变更，监管机构的关注度则要低很多，因此起始物料还是变更管理的重要节点。合同加工外包服务机构可以接受制药公司的委托，进行定制生产服务，所覆盖的业务包括药品外包工艺、配方开发、临床试验用药、化学或生物合成的原料药生产、中间体制造、制剂生产（如粉剂、针剂）以及包装等服务。

对于原料药的杂质控制来说，起始物料中所含杂质以及这些杂质在后续反应中的转化产物可能带入到原料药中，同时起始物料的某些质量属性也可能对后续反应产生影响。美迪西化学工艺研究服务为客户提供化学工艺研究、药物合成工艺优化、制药工艺研发、化工项目研发外包等化学工艺服务，是一家综合性的生物医药研发服务公司。

以上种种可以看出起始物料的重要性，2012年，药品审评中心发布“化药共性问题解答-药学”，对起始物料的选择原则及质量控制要求进行了补充说明。

1、 我国的起始物料选择和质量控制的基本要求：

（1）起始物料应是原料药的重要结构组成片段。ICH Q7A US定义“重要结构片段”为分子结构中对API分子的药理活性有贡献或是具有重要意义的部分。“重要结构片段”适用于对原料药最终分子结构有贡献的物料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的。

（2）原料药生产厂应对起始物料的杂质(包括残留溶剂与重金属等毒性杂质)有全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。

（3）起始物料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源。与之相比，FDA还规定拟用作起始物料的化学物质已经在其他非药品领域作为商品销售并广泛使用，则无需论证该化学物质作为起始物料的合理性；否则，需要依据选择原则对其作为起始物料的合理性进行论证。

（4）起始物料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始物料，如其工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂，以便及时进行必要的变更研究与申报。

（5）另外，原料药生产厂需要对起始物料供应商进行严格的供应商审计。

原料药作为制剂的前端物料，对最终制剂产品的质量有直接影响，因此，对制药企业来说，保证原料药供应商质量体系的稳定性和可靠性，直接关系到制药企业的经济利益和企业形象。就制药企业而言，应该严格按照药品GMP要求，完善药品质量保证体系，对物料供应商审计审计，将其纳入生产质量管理的范畴，作为一个子系统来进行有效管理，通过质量体系审计，确保物料供应商可靠性。

2、 起始物料的杂质控制

起始物料的杂质控制很重要，是因为：

其一，起始物料作为原料药的重要组成部分，如果其本身含有杂质，那么在进行原料药生产过程中，杂质或杂质的转化物也有可能随之进入后续的反应中，而影响原料药的生产质量；

其二，起始物料的某些质量属性受到杂质的影响而改变，最后影响原料药的品质。

FDA规定：起始物料的名称、化学结构、化学和物理特征与性质，以及杂质谱在化学文献中有详细的说明。拟作为起始物料的化学物质应是分离纯化后的物质，其所含杂质不应是原料药中主要杂质的来源，即起始物料、起始物料中所含杂质以及这些杂质在后续工艺中生成的转化产物在原料药中的含量不大于0.10%。