浅析Fli-1基因表达与多行性成胶质母细胞瘤的关系

多行性成胶质母细胞瘤是脑胶质瘤（GBM）的一种，其中化疗和药物治疗是其主要治疗手段，然而容易引起化疗耐药性的存在，严重影响了治疗效果的提高。找出肿瘤存在并反映其一定的生物特性的生化物质-生物标志物，并进行生物标志物检测，为肿瘤的靶向治疗提供了丰富的信息。Fli-1基因在多种良性或恶性肿瘤中都呈现高表达，是一种极为敏感的血管内皮标志物，最近有研究发现一种治疗疟疾的药物苯芴醇能够抑制Fli-1，克服多行性成胶质母细胞瘤对化疗和某种药物的耐药性。

关于Fli-1基因

Friend白血病集成转录因子-1（Fli-1）)是ETS转录因子家族中的一员，首次发现在由小鼠白血病病毒引起的红白血病中，在多种良性或者恶性肿瘤中都呈现高表达。促癌基因Fli-1可以通过特异性序列结合多种基因的启动子或增强子从而调控靶基因的转录活性,例如Bcl-2,而发挥促癌作用。近年来,随着对Fli-1研究的深入,越来越多的研究显示Fli-1在尤文氏肉瘤、恶性黑色素瘤、鼻咽癌、转移性乳腺癌、子宫内膜癌等多种实体肿瘤中亦存在异常高表达,且与上述肿瘤的发生发展密切相关。还有研究团队证实Fli-1在小细胞肺癌组织中异常高表达,且与小细胞肺癌细胞的增殖、凋亡及克隆形成能力等恶性表型密切相关。而且Fli-1基因已经被发现在血管生成中起重要作用，因此被认为是治疗动脉瘤的潜在的基因靶标。

肿瘤生物标志物是肿瘤细胞的特有产物，存在于患者的血液、体液、细胞或组织中，寻找和发现有价值的生物标志物，是提高药物研发效率、降低药物研发风险的有效方法。生物标志物检测方法包括生物化学、免疫学及分子生物学等。美迪西可以为广大医药研发人员提供细胞因子及生物标志物的检测服务，其生物分析部基础设施齐全、仪器设备先进，拥有的流式CBA、MSD、Luminex系统等高端技术平台可以进行各种single plex或multiplex多形式的细胞因子和生物标志物的检测。

最近发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）杂志上的一篇研究称，有研究者发现，苯芴醇能够抑制一种参与癌症发展和扩散的基因因子Fli-1，而Fli-1能够控制多形性胶质母细胞瘤对化疗和替莫唑胺的耐药性。

研究人员在体外研究（用培养的细胞进行）中发现，治疗胶质母细胞瘤时加入苯芴醇可以杀死癌细胞，且抑制肿瘤细胞的生长。这发生在对放疗和替莫唑胺敏感的成纤维细胞瘤和对放疗和替莫唑胺耐药的胶质母细胞瘤中。此外，在体内研究（使用大脑中含有移植的人类多发性胶质母细胞瘤的小鼠进行研究），在治疗敏感和耐药的胶质母细胞瘤细胞中，苯芴醇会抑制肿瘤的生长。

  苯芴醇能够中和人体对放疗和化疗的耐受性，基因和分子方法能够识别出新的基因因子“Fli-1”，这是一种重要的能够控制治疗耐药性的基因元素。这一发现成为当前研究的焦点，研究人员找出了“热休克蛋白B1”，也被称为HSPB1，在胶质母细胞瘤中非常突出，其表达受Fli-1调节。针对Fli-1抑制剂的创新筛选策略将苯芴醇鉴定为是一种保护因子，能够与Fli-1结合，使其失活，从而抑制调节多形性胶质母细胞瘤的生长、存活和致癌性（引起肿瘤的能力）的重要基因的表达。

  此外，细胞外基质（ECM）重塑和上皮-间充质转化（EMT）是胶质母细胞瘤侵袭和扩散的两个关键过程，是调节胶质母细胞瘤抗放化疗能力的重要因素。这两个过程受Fli-1调控，并被苯芴醇抑制。

  为了帮助治疗胶质母细胞瘤，研究人员将进一步探索其他方法来对抗Fli-1诱导的治疗抵抗。

  研究者费舍尔表示，“这些研究提供了用苯芴醇抑制Fli-1/HSPB1和苯芴醇的结实依据，这是潜在的胶质母细胞瘤治疗的新方法。从FDA批准的治疗剂和不常见的来源中鉴定出诸如苯芴醇类的药物，将为扩大目前针对多形性胶质母细胞瘤患者的治疗方案的广度和多功能性提供机会。”